2007年诺贝尔医学奖花落谁家？

2007年诺贝尔医学奖花落谁家？

作者：南泥湾

昨天传来的消息，美国科学家马里奥-卡佩奇(Mario R. Capecchi)和奥利弗-史密西斯(Oliver Smithies)、英国科学家马丁-埃文斯(Martin J. Evans)，分享2007年诺贝尔生理学或医学奖，奖励他们在小鼠基因打靶技术方面做出的卓越贡献。

鉴于小鼠基因打靶技术的专业性比较强，为了方便大家的理解，这里我简单做个介绍。

1.何谓小鼠基因打靶（Gene targeting)?

我们已经知道，生物的性状基本由生物体内体内的遗传物质决定，如同家庭是社会的基本组成单位，基因是体内遗传物质的基本单位。如我前文所说，人有大约2-3万个编码蛋白的基因，说起来可能难以置信，我们外貌、体质的大部分，脾气性格、智商、能力的一部分由2-3万个编码蛋白的基因决定的。

怎么搞清楚这些基因的功能呢？我们又不能用人来做实验。好在动物和人在这方面极为相像，了解人可以从动物开始。例如小鼠的基因数也有2万来个，和人差别不大，2003年科学家比较人和小鼠1200个基因发现他们在蛋白质水平上85%的相同性。这样在研究基因功能和鉴定药物的有效性方面小鼠为人类做出了巨大贡献。

基因打靶就是定点突变小鼠胚胎干细胞的某个特定基因（例如生长因子基因），使之发育成为稳定携带这个突变基因的小鼠品系的一种基因转移和改造技术。

虽然基因转移和改造技术对多数人来说还比较陌生，但其成果已经渗透到我们日常生活的许多领域，例如转基因食品，生物工程药物等都是，基因打靶技术也是其中之一。

大的范围说，小鼠基因打靶属于转基因动物技术的一种。我们研究的目的基因（人等其他不同种的外源基因或突变的内源基因）转到某个动物的体内的染色体上，就是转基因到动物的过程，如果只有部分动物细胞携带了这样的基因，成为嵌合体动物，只有当这个基因整合到动物的生殖细胞，携带的这个目的基因能够稳定地传给下一代动物，这样的动物才成为转基因动物。

转基因动物的获得，根据介导基因转移的细胞或载体，除了应用有限的病毒和精子介导法，目前广泛应用的有以下两种方法：

1）受精卵原核注射

直接将含有目的基因的DNA采用显微注射方法打进受精卵的细胞核，然后将这个受精卵移入小鼠输卵管内使之继续发育成个体。

最早的转基因动物就是这么来的，可以用来做基因工程药品和部分基因功能的研究，主要缺点是目的基因插入的位置不能控制，是随机整合。

2）胚胎干细胞介导的基因打靶

和受精卵原核注射随机整合不同，基因打靶采用早先发现的生物体内存在的同源重组原理，在体外培养水平上将目的基因通过同源重组导入到胚胎干细胞（大约百万分之一的概率），筛选出有目的基因导入的胚胎干细胞，注射入小鼠胚胎的囊胚腔，移入小鼠输卵管内使之继续发育成个体。

这个方法的特点是目的基因插入的位置是可以控制的，可分为两小类：如果在某个需要研究的基因位置插入一段DNA序列，阻挠该基因正常功能，构成基因剔除（或敲除）小鼠（Knock-out mice)；如果用一个突变的基因替换了原来的基因，称为敲进小鼠（Knock-in mice),可以用来研究基因内某个特定核苷酸位点的功能，比前者更为精细。

2.基因打靶技术有什么用处？

基因打靶技术对研究人体基因的功能有很大贡献，寻找致病基因就是研究基因和疾病的关系。有两个大的研究思路：一是从疾病本身入手找相关基因，属于经典遗传学范畴，能够找出一部分。二是先搞清人所有的基因，分析各个基因的功能，历时13年的人类基因组计划的顺利完成，这个途径便成为快速通道，基因打靶技术是目前研究小鼠基因功能的常规技术，也是最佳手段，那个基因的作用通过损坏这个基因的小鼠的表现可以较为直接地检测出来。

由于人和小鼠有不少基因的功能相同，分析一系列转基因小鼠的异常，提供了基因和功能的关联信息，所以说基因打靶技术帮助我们搞清楚了许多人体基因的功能。由于做一个转基因小鼠的时间需要1-2年，我们正在等待所有小鼠基因打靶的好消息。

3.获奖三人各有什么贡献？

埃文斯1941年出生在英国，1963年从剑桥大学毕业，获得伦敦大学解剖学和胚胎学博士学位。1981年他和同事从小鼠胚胎中第一次成功分离出未分化的胚胎干细胞（参靠文献1）。这为“基因打靶”技术创造了基本条件。埃文斯现在英国加的夫大学担任哺乳动物遗传学教授。

卡佩基1937年出生在意大利，后获得美国国籍。卡佩基1967年获美国哈佛大学生物物理学博士学位，长期担任犹他大学人类遗传学和生物学教授。卡佩基因在基因打靶技术的研究上做出了开创性工作而成名，标志性的贡献是1987年发表在《细胞〉的论文（参靠文献2）。

史密斯1925年出生在英国，后获得美国国籍。1951年获得牛津大学生物化学博士学位，如今在美国北卡罗来纳大学工作。在差不多60岁时和卡佩基几乎同时对基因靶向技术做出了奠基性贡献（参靠文献3）。

照片见：http://news.163.com/07/1008/17/3QA4G24D0001121M.html

4.为何是这三名科学家得奖？

写到这里，细心的读者可能会问：今年的诺贝尔医学奖为何不奖给通过受精卵原核注射转基因小鼠科学家？他们最早做成了转基因小鼠。比如，Gorden 等人1980年就通过此法得到两只转基因小鼠。

两种方法的差别可以通过这个比喻看出来：受精卵原核注射转基因小鼠好比射出散弹的鸟枪，目标对准的是小鼠的全部遗传物质，子弹的方向不可控制，打到哪里算哪里，每次做出的老鼠不一样。而基因打靶好比带瞄准镜的步枪，瞄准的是一个基因，每次做出来的转基因小鼠基本相同。

另外一个重要原因是基因打靶技术中包括的胚胎干细胞技术，这项技术将在刚刚拉开的人类干细胞治疗疾病诸如老年性痴呆、帕金森氏病的大戏中唱主角，所以许多记者发表报道说今年诺贝尔医学奖奖给了胚胎干细胞技术，只说对了一部分，诺贝尔医学奖给于小鼠基因打靶技术达到一举两得的目的，诺贝尔奖的50个评委可谓用心良苦。

5.科学发现和技术发明，孰轻孰重？

回顾诺贝尔奖的历史，不难看到科学发现占了很大比重，似乎给人一个诺贝尔奖偏重科学发现的一个印象。然而，最近几年的获奖的几个技术发明，如聚合链式反应(PCR)技术和今年的基因打靶技术，其炫目光芒和应用之广泛大大超过了许多既往获奖的科学发现。

我想，诺贝尔奖评委们几次传递出的信息已经能够成为大家的共识：在探索未知的过程中，重大技术发明的意义丝毫不逊色于科学发现。


2007-10-8




参靠文献：

1.Evans MJ, Kaufman MH.Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos.Nature. 1981 Jul 9;292(5819):154-6. No abstract available.

2. Thomas KR, Capecchi MR. Site-directed mutagenesis by gene targeting in mouse embryo-derived stem cells.Cell. 1987 Nov 6;51(3):503-12.

3.Doetschman T, Gregg RG, Maeda N, Hooper ML, Melton DW, Thompson S, Smithies O.
Targetted correction of a mutant HPRT gene in mouse embryonic stem cells.