“一人打败全球”的科学家：史密斯（图）

“一人打败全球”的科学家：史密斯（图）



润涛阎


2-9-2009


很多科学家提出了与众不同、前无古人的思路、定理或结论而震惊世界，这些科学家的一部分获得了诺贝尔奖，如果发生在100年内的话（诺贝尔奖刚好100年了，在这之前也有不少该得奖的科学家），这很正常。这些不是本文要谈的。

本文今天要谈的内容跟题目吻合，就是说这位科学家是提前提出设想，想申请美国NIH的科研经费，由于他的设想在全球所有国家的同行眼中是地地道道的信口开河，必然遭到了没完没了地羞辱---不仅得不到一分钱的资助，而且成为科学家眼里胡言乱语的典型。

我在前文中一开头就提到了这位科学家，当时并非要写他的专文而卖关子。我那篇文章的写作方式是用电影镜头由远而近的技巧，就是先介绍约翰霍普金斯医学院所在地，接着是我们所在的楼，然后是我们实验室，下面便是实验室的人物了。文中介绍了那栋楼就是给他盖的。请看润涛阎《日本人印度人；犹太人伊斯兰人》一文。我那篇文章吸引了很多人，有人想知道文中更多的人和事，也有人提出对史密斯感兴趣，让我介绍一下。今晚有点空，就补写一篇。其他的人物，以后再谈。

他的名字全文是汉密尔顿O.史密斯，英文Hamilton O. Smith。他就是本文要介绍的一人抱打全球最后得胜的科学家。

史密斯由于发现了限制性内切酶（Restriction Enzyme）开创了基因克隆新纪元而获得了诺贝尔奖，那是以前的事了，在此不赘。当DNA顺序（生命密码）的测序方法普及以后，尤其是荧光扫描测序仪的诞生，生物领域里的科学家们必然想把各个生物的生命密码解密，也就是把细胞核里的整个遗传物质---基因组，称为染色体的所有碱基对顺序搞出来。

为了让不是在生物领域里的读者也能明白到底这生命密码是怎么回事，我不得不先给个外行人也能搞明白的解释。

生命密码是由四种碱基组成的一个很长很长的链条（因为能被染色而被称为染色体）。不同生物的链条数不同，比如人，就有23对。其中有一对是性染色体。那么，人的23对染色体链条拉直并接起来后有多长呢？润涛阎做过简单的计算：把一个碱基对放大到一块一尺长的砖，那这个链条就是用四种不同颜色的砖用水泥接在一起（化学名称就是共价键）的薄墙（只有一砖高）。这个由四种颜色的砖连接起来的长墙恰好一百万公里（10亿米）！

由于构成这个长链的碱基对只有四种，不同的排列而已，如何完成测序，便是摆在科学家们面前的难题。

因为必须先把这长链用限制性内切酶切成一段段的，把这一段段的DNA装入载体，载体进入细菌体内进行繁殖，我们才能从细菌体内得到大量的能用于实验室测序的DNA。还好，每个细菌只能接受一个载体，这就是所说的“克隆”了，我们就可以纯化那一段DNA，测出那一段DNA的碱基对顺序。就像知道了这段墙的四种颜色砖的连接顺序。

我们测序是通过电泳跑胶，放射性标记，显影 后读出DNA顺序的。后来有了荧光标记和荧光测序仪，速度增加了很多。工具的革命其重要性不言而喻。

全世界的科学家们无一例外地明白，只有先给这么由一百万公里长的砖墙每隔一段找出一个标记，然后对每段测序。因为这一百万公里长的墙割成一百万段，分别测序的话，如果不提前标记上哪段跟哪段相连，到头来就是一锅粥。反正就那么四种颜色的砖啊。

所以，包括美国、欧洲、亚洲、南非以及遍布地球上的每个角落的生物科学家都参与了标记定位伟大工程。有的给细菌，有的给真菌，有的给植物，有的给动物（老鼠、人等）标记定位。各就各位，忙得不亦乐乎。

此时，史密斯教授提出了走近路的方法：用shotgun（翻译成“扫射”法？）可以完成，也就是说，把这个一百万公里长的墙切成长短不等的段，随机装入载体到细菌体内繁殖，然后测序，抓着谁算谁。他预测：测序读出30亿块砖的时候，这人体的生命密码---10亿块砖的四种颜色顺序就知道了。也就是说，仅仅三倍于整个基因组的测序就可以把整个基因组图谱给接上！

要知道，分离细菌DNA的时候，需要大约一万到一百万个基因组拷贝进行切割。换句话说，就是这个长墙不是一条长链，而是一万条甚至一百万条完全相同的墙，每条长度、砖的颜色顺序都一模一样。把这些切割后搅合在一起。

上面介绍完了专业知识。下面讲史密斯如何一人抱打全球的。精彩的故事便开始了。

他提出了这个“扫射”法测序，他交了申请科学基金的研究报告给NIH，专业术语叫grant.当时NIH正在如火如荼地标记定位基因组，就是上面说的给这个一百万公里长的由四种颜色的大砖连成的墙做标记。看到史密斯的申请报告，审批者们愣了：这是诺贝尔奖得主汉密尔顿.史密斯？他的脑袋灌了水了？

按照最简单的数学计算，全世界正在标记定位基因组的科学家们都停下来跟着史密斯搞扫射法测序的话，那几十年也干不完啊！因为要反复重复同一段，而只差哪怕几个碱基对都无法知道哪跟哪对接！史密斯竟然说他自己一个实验室就能用这种扫射法五年内完成一个细菌基因组的测序，要对接成功。细菌的基因组虽然比人比老鼠小得多，但无论如何也是信口开河。问题在于：这种扫射法根本行不通！

史密斯不依不饶，非要自己证明自己的预测是对的不可。可他没钱买荧光测序仪器，他有个曾经是护士的妻子，可以帮忙。这样，两口子就每天用手工方法测序，白天两口子跑电泳，晚上洗出照片后用放大镜读碱基对顺序。

有一位在美国的日裔科学家叫K.山本（Keith Yamamoto）加州大学教授，他认为，NIH给那么多实验室经费搞基因组定位标记，就不能给史密斯一点钱搞点有风险但与众不同的研究吗？

NIH的主席发话了：我们不能因为史密斯是诺贝尔奖得主，他信口开河的胡乱搞也要给钱。他能说服谁呢？这又不是什么神秘的东东？如果诺贝尔奖得主就可以信口开河而给钱，那诺贝尔奖提名人给不给？其他科学院院士给不给？这个要一视同仁，除非改变NIH审批规则。

医学界数学好的海着去了，就拿史密斯本人来说吧，他的大学就是在伯克利数学系念的，他的学士学位就是数学。你史密斯自己算算你那方法能对接上吗？

史密斯每年都申请，每年的申请内容都差不多，反正就是简单不能再简单的扫射法。

NIH每年都驳回史密斯的申请，每年的驳回内容都差不多，反正就是您老信口开河，专业术语就是“没有依据，风险太大”。

NIH按照投资的思路，就是不搞“风险投资”这是NIH通过的基金审批规则：“有风险，不给钱。”道理就这么简单。

这个世界总有迷信者。

史密斯此时有一个迷信者。其他迷信者不重要，这位迷信者重要，重要之处不在于他多有名气，山本有名气，没用。这位迷信者有用，因为他有钱。

这个事件后，润涛阎突然醒悟：迷信是不能、也不应该破除的。

迷信史密斯的这位看到了DNA测序的时髦，便办了测序公司，就是买一台荧光测序仪，给各个实验室的科学家们测序。你出钱，把样品给他，他给你测序，告诉你你那段DNA的四个碱基对顺序。他的生意红火起来了，就多买荧光测序仪器，滚雪球。他看到史密斯两口子用肉眼读片子，便说我给你测序，不要钱。史密斯说，那就是合作了。成！二人一拍即合。

当全球的科学家们轰轰烈烈地给不同物种的基因组标记的时候，突然看到三大顶尖杂志（细胞、自然、科学）中的《科学》刊登出来了人类历史上第一个完成了生物基因组全部顺序解密的论文，全都傻眼了！人家都把整个基因组的碱基顺序搞完了，我们还搞什么搞？标记标记，定位定位，扯什么扯？封面看完了，打开里边的文章定睛一看，竟然是史密斯和他的粉丝们用扫射法搞出来的！

美国国会不干了！凭什么花这么多钱搞标记，而不给史密斯一分钱？！

NIH的总头只好辞职了。山本教授立刻被招，组成NIH经费审批改革。山本教授着实风光了一阵。在他的主持下，NIH改革了grant 的规则。那是1997年的事了，但今天的5项规则，依然有效。其中之一就是要有“创造性”就是Innoative。史密斯改写了美国NIH的历史。

史密斯本人很低调，那时间你在报道上看到的都是别人的评论，为他鸣不平。照片也是山本先生，报纸杂志都是他。

史密斯的文章出来后，全球所有正在忙于搞标记的立刻停了下来，全部采用史密斯的扫射法。很快大家就看到了一个个生物，从细菌到真菌到老鼠到人，基因组的测序报告。

所有的测序结果证明：平均只有2.5倍于总长度，这扫射法就可以把整个顺序对接。比史密斯预测的工作量还小。

有人事后说史密斯是碰巧了有个有荧光测序仪器的粉丝加入，否则，靠老两口子人工测序，靠放射性显影后用放大镜读，他至少还需五年完成。但事实是：即使没有粉丝用荧光测序仪帮忙，他两口子照样抱打全球！因为完成基因组标记，全世界在这个领域里的科学家们通力合作，也要10年甚至15年才能完成。不论有没有资助，不论有没有粉丝加入，史密斯与全球成千上万的科学家对打，而且是人工对付机器，史密斯都是赢定了。

当时我每天看到史密斯夫妇起早贪黑地干，恨不得自己是个富豪，买台荧光测序仪器给他，不论他的结论是对是错，社会总不能这么对待一位痴情、好胜的长者。尤其是他没钱，实验室缩小到了只有半间。而我们那座大楼当初就是给他盖的。

史密斯的故事告诉人们：真理总是在少数人手里。

大家都有这么个共识：“群众的眼光是雪亮的。”润涛阎也承认这句话当真，只是需要给大家解释一下这句话：

雪是亮的，但不透明。别说雪山下面覆盖着的是铁矿石还是花岗岩，就是一层薄雪下面是红土还是黄土，群众的眼光是无法得知的。

当极少数智者把真理告诉群众后，群众慢慢地明白了，其结果就是用这点知识顽固地反对新的智者的新知识。群众的眼光只有条件反射的功能。

群众的眼光是雪亮的，不透明；智者的眼光是水晶的，能看透本质。

史密斯的故事表明：一些数理化常识在微观领域未必那么铁板一块。润涛阎曾经请教过史密斯教授一个问题：如果把DNA碱基对放大至一尺长的一块砖，人的基因组就是一百万公里。那DNA合成酶合成DNA的速度就是每小时一百一十公里，相当于大约70迈。DNA合成酶把四种颜色的砖用水泥连成一个长链，砖的顺序是根据母链做模板，一旦发现刚连上的那块砖的颜色不对，立刻刹车，把刚才那块错的砖拆下来，再把对的颜色的砖接上。问题是：这么快的速度，它是怎么刹车的呢？汽车跑70迈，急刹车，那也不可能一块砖的打滑都不发生，何况这合成酶是在细胞液里，怎么刹车？在水里的潜水艇最大航速也不过是合成酶的一半不到，潜水艇立刻刹住要走很远一段距离，别说连一块砖的距离都不能超过，对潜水艇来说是无法办到的。史密斯教授听后哈哈一笑，说这个问题好玩。

是的，宏观的数理化常识未必适合于微观领域，至少不是任何时候都能照搬。

我一直纳闷的是：史密斯为何对他那些在别人看来是荒唐的预测如此自信呢？难道是因为他相信当初就是这个细菌让他发现了限制性内切酶而获得了诺贝尔奖，这个细菌的基因组碱基对顺序就得让他完成？也不管他采用什么荒唐的方法？

如果说史密斯应该得第二个诺贝尔奖，恐怕生物界的科学家们没人反对。他的贡献不仅仅是诺贝尔奖青睐的特立独行，还在于他一方面影响了美国NIH的改革，更让全世界范围内同行科学家节省了数年的时间和无数的精力。

史密斯宝刀不老，他立刻着手向另一高峰攀登了。他要攀登的他一生中的第三座大山是“人造生物”，就是根据已知的基因组顺序，重新人工组装基因组，创造地球上从未有过的生物。

但愿他在有生之年再创辉煌。即使他由于年龄因素无法完成这第三座大山的攀登，他的路子会有粉丝追随的。



获得诺贝尔奖时的史密斯教授




当今的史密斯教授


史密斯教授最近几年的论文：

Gibson, D. G., Benders, G. A., et al.
Complete Chemical Synthesis, Assembly, and Cloning of a Mycoplasma genitalium Genome
Science. 2008 Jan 24;

Lartigue, C., Glass, J. I., et al.
Genome transplantation in bacteria: changing one species to another
Science. 2007 Aug 03; 317(5838): 632-8.

Glass, J. I., Assad-Garcia, N., et al.
Essential genes of a minimal bacterium
PNAS USA. 2006 Jan 10; 103(2): 425-30.

Hutchison, C. A., 3rd, Smith, H. O., et al.
Cell-free cloning using phi29 DNA polymerase
PNAS USA. 2005 Nov 29; 102(48): 17332-6.

Smith, H. O., Hutchison, C. A., 3rd, et al.
Generating a synthetic genome by whole genome assembly: phiX174 bacteriophage from synthetic oligonucleotides
PNAS USA. 2003 Dec 23; 100(26): 15440-5.

Venter, J. C., Smith, H. O., et al.
A new strategy for genome sequencing
Nature. 1996 May 30; 381(6581): 364-6.

Fraser, C. M., Gocayne, J. D., et al.
The minimal gene complement of Mycoplasma genitalium
Science. 1995 Oct 20; 270(5235): 397-403.

Fleischmann, R. D., Adams, M. D., et al.
Whole-genome random sequencing and assembly of Haemophilus influenzae Rd
Science. 1995 Jul 28; 269(5223): 496-512.

Fields, C., Adams, M. D., et al.
How many genes in the human genome?
Nature Genet. 1994 Jul 01; 7(3): 345-6.