《本草纲目》和青蒿素

9月23日，美国纽约.拉斯克奖颁奖仪式

有诺贝尔奖“风向标”之称的国际医学大奖──美国拉斯克奖将其2011年临床研究奖授予81岁 的屠呦呦，以表彰她“发现了青蒿素，一种治疗疟疾的药物，在全球挽救了数百万 人的生命”。这是中国科学家首次获得拉斯克奖，也是迄今为止中国生物医学界获 得的世界级最高大奖。

”药有君臣佐使，以相宣慑。合和宜一君，二臣，三佐五使，又可一君，三臣，九佐使也。“ - 李时珍 (1518年~1593年）

《本草纲目》第942页有这样的记载“一僧因伤寒后发汗不彻，有留热， 面身皆黄， 多热， 期年不愈，予与此药， 服五日病减三分之一， 十日减三分之二， 二十日病悉退。”此药方含有山茵陈， 山栀子，升麻等四味中药。其中菊科植物的茵陈蒿(Artemisia capillaris Thunb.) 为主药 (君)。《本草纲目》还记载茵了茵陈蒿可治疗瘴疟。茵陈蒿在《本草纲目》中列为上品，可食用，无毒。令人不解的是，茵陈蒿并不含青蒿素。青蒿素是从菊科植物黄花蒿( Artemisia annua L.) 中发现的。《本草纲目》第945页记载了葛洪（284年～364年）的《肘后备急方》青蒿对疟疾寒热的治疗作用： “用青蒿一握， 水二升， 捣汁服之。”从1593年李时珍的《本草纲目》至1975年的近400年的历史中，青蒿的抗疟作用，一直流传于民间，60年代，江苏高邮地区仍然用沸水氽青蒿，用汤治疟疾。

从某种意义上说，青蒿素(Artemisinin) 的发明应当归因于20世纪60年代的越战。当时，越共军队因患耐药性恶性疟疾，死亡率极高，造成大量的非战争减员。当时，胡志明请求毛泽东领导的中国政府的帮助。1967年5月23日，毛泽东下令开展抗疟研究项目。 在周恩来的直接参与下，国务院成立了“5.23”办公室，组织60多个科研单位和500多员研究人员参加了内容包括“驱蚊药物及措施，新抗疟药物研治以及从中草药中寻找新型抗疟新药”的科研项目。1967年5月至1972年底的五年中，523项目的科研人员检验了无数的中草药治疗疟疾的成方、单方、验方、秘方。1971年， 北京中医药研究院中药研究所的屠呦呦从菊科植物黄花蒿( Artemisia annua L.) 中率先发现了具有边缘抗疟效果的提取物。最初的实验中，她发现青蒿的效果都不好。《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”原来这和中药常用的煎熬法不同。她用沸点较低的乙醚在摄氏60度的温度下制取青蒿提取物，1971年10月4日，她在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。1972年3月，屠呦呦报告了她的实验结果。1973年，中国中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所分别用乙醚、丙酮和石油醚从黄花蒿中提取到了抗疟有效成分青蒿素I， 其抗疟功效在云南地区得到了证实。

青蒿素是一个罕见的，不含氮的，含有过氧基团的倍半帖内酯结构， 其结构测定的工作在1976年完成。1979年5月，论文《青蒿素的结构和反应》发表在《化学学报》。青蒿素主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯奎疟原虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。屠呦呦因此发现获得了国家发明奖二等奖。感兴趣的读者可参阅屠呦呦主编的《青蒿及青蒿素类药物》一书。 它系统阐述了青蒿素的发明，以及第一个衍生物─双氢青蒿素的创制的历史。

基于上世纪70年代“523”协作组研究成果，1980年代开发的青蒿素类复方抗疟药─复方蒿甲醚由WHO在美国注册成功，成为首个通过美国食品药品管理局（FDA）注册的中国原创药。被世界卫生组织认定为21世纪替代奎宁的最有效的抗疟疾药。青蒿素的发现是人类利用对“博大精深”的知识的认识指导临床药物研究和开发的典范。青蒿素的临床药物研究是一个非常复杂的系统工程。

与弗莱明由于偶然性机遇发明青霉素的故事不同，青蒿素的发现集 中体现了“博大精深”的知识在药物创新研究中的作用。青蒿素研究的历程告诉我们临床药理研究不仅需要领导的作用，组织化(organization)协作的原则和精神，个人的因素以及资源利用和其它不确定因素 (如战争)，还需要“博大精深”的知识和对“博大精深”的知识的认知， 那就是毛泽东所说的““中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘，加以提高。”

“博大精深”的知识源于临床医学实践. 细致的观察， 真实的记录，恰当的保存，适当的交流是临床药理研究资讯质量的一个重要指标。《本草纲目》记载的茵陈蒿对黄疸的治疗作用是一个重要的个案病例记录，虽然它还有待临床药理研究验证。我个人认为，对这类个案的验证能够为我们提供应用“博大精深”的知识的另一次机会。 我们知道，黄疸是一种由于血中胆红素升高致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状和体征。许多疾病包括急性胆管炎、胆结石、化脓性胆管炎，胆道蛔虫病，钩端螺旋体病、败血症、大叶性肺炎，肝脓肿、病毒性肝炎，肝癌，急性溶血(药物)，都会引发黄疸的症状。生理状态下，胆红素结合血清白蛋白时不能自由通过血脑屏障。但是，当血清胆红素显著升高，血清白蛋白浓度低或血清中有与胆红素竞争白蛋白结合位点的物质和药物 (磺胺药，头孢菌素和阿司匹林) ， 导致游离胆红素增加。 后者穿过血脑屏障，沉积在基底神经节和脑干神经核团，引起的脑损害(核黄疸) 。人们发现青蒿素可以透过血脑屏障，对脑型、黄疸型疟疾有特殊疗效。另一方面，动物实验发现青蒿素及其衍生物的确会引起非人类灵长类脑神经核团的一些病理改变。似乎，青蒿素及其衍生物对脑型和黄疸型疟疾的特殊疗效来自其对脑神经核团结合的胆红素的置换与清除。作为青蒿素及其衍生物的治疗脑型、黄疸型疟疾的一种可能的分子药物机理，我们需要设计新的临床药理研究加以证实。

从第一个衍生物─双氢青蒿素到今天， 四十多种青蒿素的衍生物已被发现，并能够人工半合成 (表1。青蒿素及其衍生物) 。人们发现它们除了对疟疾的特殊疗效外， 还有许多其它药理作用，如抗癌作用。由于历史和制度的原因，中国创制的青蒿素的研究成果，从临床应用，分离方法到化学结构没有申请专利保护。这是那个时代的中国科学家对世界科学的无私奉献。然而， 临床药理研究的文化在改变，许多后来的有关的研究发明被作为个人和企业申请了专利保护。

尽管研究成果的技术知识产权是当今社会衡量研究质量的一个重要指标， 但对于人类文明而言，这只是企业和研究者在这个充满竞争的世界的生存之道和商业行为。临床研究，如同人类基因组研究那样，对人类社会产生的效益是无可估量的。在这个正在学习如何使科学研究的成果共享的社会，上个世纪70年代末，中国创制的青蒿素的研究成果的无保护公开更显得宝贵， 它无疑加速了人类在征服疟疾药物研究的速度。它对人类社会所产生的效益如此之大，以至于任何后来的那些与之相关的知识产权的保护措施显得如此自私和狭隘。因此，在重大的威胁人类健康和生存的疾病面前，我们对临床药理研究资讯的发布与共享应该设定更高的标准：对于任何科学研究成果的不适当的保护主义或任何阻碍知识共享的行为都是荒谬和短视的，不符合对科学研究“博大精深”知识的认识。

“博大精深”知识的共享应该是人类文明发展的潮流， 尽管在重大的威胁人类健康和生存的疾病方面，我们所处的社会还没有准备好提供对这些知识的共享。不过，世界关贸协定 (WTO) 允许当国家人民健康和生存受到重大威胁时，该国可以启动第五条款不依从对药物的知识产权的要求.