近期国际多学科专家组召开会议,发布了对于结直肠癌同时性肝转移患者的治疗建议,本次共识的达成采用了新型的德尔菲法。同时性结直肠癌肝转移是指在结直肠癌原发肿瘤诊断时或之前发现的肝转移,而在原发病灶手术后12 个月以内或12个月以后出现的肝转移,则分别称之为早期异时性肝转移和迟发异时性肝转移。在进行化疗前进行高质量增强CT检查有助于为医生提供肝转移潜在治愈性的信息。目前术前应用MRI检查越来越广泛,有助于发现CT难以检测到的1cm以下的微小病灶。为了评估可切除性,影像学检查应提供以下信息:
1、肿瘤大小和数目;2、肿瘤所在肝段及其和大管道之间的关系;3、新辅助化疗后肿瘤的反应情况;4、非肿瘤肝脏组织的状况以及残余肝脏体积的预测。病理检查应该评估肿瘤(原发灶以及转移灶)对于术前化疗的反应情况,并提供肿瘤、切缘以及微转移的相关信息。尽管对于结直肠癌同时性肝转移的治疗策略取决于临床的具体情况,共识认为在大多数情况下应该先进行术前化疗。
当原发灶没有症状时,应该首先选择颠倒策略(reverse approach,肝脏优先)。当CRCLM无法切除时,术前化疗的目的是使肿瘤降期以追求肝脏手术的机会。当接受化疗后肿瘤维持稳定(SD),且残余肝脏有足够的体积以及入肝和出肝血流,则仍应选择肝切除。所有同时性肝转移患者都应该经过肝胆多学科团队的评估。
世界范围内,结直肠癌已成为第三大常见的恶性肿瘤,其导致的死亡人数占癌症死亡总数的第四位[ 1 ]。大约20–25%的结直肠癌患者在初诊时为IV期[2–5 ],同时出现肝脏转移(CRCLM)占15–25%[ 6 ],其中仅局限在肝脏的转移占70–80%[ 7 ]。手术切除是治疗CRCLM最有效的方法,但只有少数病人适合直接手术[ 8 ]。
回顾在勃艮第登记处的结直肠癌肝转移患者的数据(以下简称“登记数据”),尽管纳入范围为1976-2000年,但结果显示同时性肝转移患者进行治愈性手术的比例远远低于异时性肝转移患者(分别为6.3%和16.9%)[ 7 ]。不接受治疗的CRCLM患者预后显著较差,登记处数据显示,只有不到30%的患者能活过1年,5年生存率不足5% [ 7 ] 。另外登记数据还显示,同时性肝转移患者5年生存率差于异时性肝转移(分别为3.3%和6.1%)[ 7 ],尽管目前有一些研究认为二者无显著差异[ 9 ]。由于近年来影像诊断技术发展,越来越多的病灶可以被早期发现,因此登记数据显示同时性肝转移较异时性肝转移的比例正逐渐增加[ 10 ]。
然而,既往研究对于同时性转移的定义并不统一,亟需一个标准标准定义来规范未来的研究。结直肠癌肝转移国际多学科专家小组(EGOSLIM组)就同时性肝转移及其治疗策略进行了讨论。由于目前缺乏随机对照试验(RCT)的结论来指导治疗决策,讨论的目的主要包括以下几方面:同时性CRCLM定义;肝转移的影像学检查;病理检查和报告;CRCLM的可切除性;对于原发肿瘤和肝转移的手术时机;化疗方案;术后治疗;MDT诊疗策略。通过对这个共识进行传播,我们希望对于同时性肝转移的治疗更够更加优化。
国际专家组包括了来自于美国、欧洲、亚洲的结直肠癌肝转移治疗方面的专家,包括一名协调员,5名肿瘤学家(包括2名胃肠病学家),5名肝脏外科医生,1名结直肠外科医生,2名影像科医生,1名病理科医生,1名胃肠道分子肿瘤学家。多学科团队讨论的同时性结直肠癌肝转移的相关议题都会事先由协调员确认,并在会议中向专家组提交。
专家组在会议前对所有同时性CRCLM临床诊疗相关荟萃分析、RCT研究及相关研究进行检索回顾,并在会议中进行讨论。在达成共识的过程中使用了德尔菲法。只有专家组所有成员一致通过,或大部分专家组成员同意时,推荐意见才能通过。推荐的强度依据于分类推荐的强度【Strength of Recommendation Taxonomy(SORT)】。对于所有的推荐意见都有一个假设,即所有的影像学、手术以及治疗手段都是最佳的。一些专家组成员并不能全程参加会议,还有一些专家在其不擅长的领域选择放弃投票。
同时性肝转移的定义和预后
目前对于CRCLM的定义仍然不统一。尽管根据定义所有转移都是同时性的(隐匿性或者在诊断时发现),但大部分的定义是指在原发肿瘤诊断、手术时或在诊断、手术之前发现肝转移[ 13 ],也有一些定义指在原发灶确诊后3个月 [14,15],4个月 [ 16 ]或6个月[17,18]以内发现的肝转移。
对于同时性LM手术切除的预后,有研究显示从原发灶诊断到发现肝转移间隔小于12个月,疾病复发危险比为1.3。专家组大部分成员(14 / 15,93%)认为,不论进行何种治疗,同时出现肝转移是预后不良的标志。
Livermetsurvey登记的接受手术的结直肠癌肝转移患者[ 20 ],目前的数据显示,在原发灶诊断时或之前1个月发现的肝转移和诊断后3个月内发现肝转移,生存存在显著差异(P<0.0001),5年生存率分别为为39%和44%(图1)。而在诊断时或之前1个月发现的肝转移和诊断后3-6个月或6-12个月发现肝转移,生存率则没有显着差异(图1)。然而,在原发灶发现时或之前1个月发现肝转移与1年后发现肝转移,生存率则显著不同(p<0.0001)。尽管缺乏分子生物学资料的验证,上述数据还是支持将肝转移划根据以下时间点进行划分:在原发灶诊断时或诊断前;原发灶诊断后0-12个月;原发灶诊断后12个月以上。
影像学在检测同时性肝转移中的地位
影像学手段主要用于检测和区分肝脏结节并评价肿瘤可切除性。影像学方法包括超声、超声造影、CT、MRI、PET-CT。最佳的评估手段是CT和MRI。对既往文献进行回顾发现,MRI对进行新辅助化疗后的小于1cm的病灶的检测比CT更加敏感,而胸腹联合CT则是肿瘤初始分期的最佳选择。已发布的方法发现四维/三维技术、优化强化及扫描参数可以提供更高的空间分辨率和对比度解析,优于既往文献报道的CT的准确度[23–25,22]。除外技术层面的因素,化疗前进行高质量的影像学基线检查是非常重要的。
化疗前更容易发现一些病灶,而且根据化疗的反应也能对这些病灶进行区分。当病灶很难被区分(例如有许多肝脏小结节,包括转移和良性病变)或存在脂肪肝时[ 26 ],应该进行MRI检查。鉴于目前的技术发展和经验,高质量的MRI和CT应该作为手术前的影像学手段。在一项可切除CRCLM患者(不完全是同时性肝转移)术前应用PET-CT对比单纯CT的RCT研究中,增加PET-CT引起的手术策略改变并没有显著差异。目前PET-CT主要建议用于检测远处转移[28,29]。术中超声造影已被证明能够提高新辅助化疗后患者的肝转移癌的检出敏感度,并增加肝转移的R0切除的几率[30]。
共识推荐专家组一致认为初始CT应该在注射碘对比剂之前和之后进行,使用低剂量以减少照射暴露是不合理的。如果同时性CRCLM是初始可切除的,根据所在医院的经验和专业知识,可以在高质量CT的基础上增加肝脏MRI检查。
PET-CT可用于肝外转移的检测,尤其是对于复发或高肿瘤负荷的患者(多结节和/或大的转移灶),或者是计划进行复杂肝切除的患者。
影像学在评估肿瘤对术前治疗反应中的作用
评价术前治疗的反应(化疗±靶向)可以根据肿瘤大小、形态以及代谢活跃性的变化来判断。肿瘤大小的变化是判断反应的主要指标,但RECIST标准的一些限制使研究者们开始寻找一些替代方法来评估化疗对于肿瘤大小的影响 [38 ],并定义了一些新的指标,如肿瘤的早期退缩和反应深度[ 40、41 ]。目前已证实,在治疗中增加靶向药物如贝伐单抗时,肿瘤大小的变化比非肿瘤大小的形态学变化预测价值要差 [ 35,34 ]。PET-CT已被越来越多地应用于肿瘤反应率的检测中,但作为横断面扫描的补充来评估结直肠癌转移灶的反应率的作用需要进一步探讨[36,37]。
共识推荐下列根据CT影像评估肿瘤治疗反应的信息需要由影像科医生提供:(a)肿瘤大小的反应情况;(b)肿瘤形态学的反应情况;(c)脂肪肝的评估以及门脉高压的情况;(d)术前对于肝脏剩余体积的评估。
肝脏MRI适用于存在肝脏脂肪变性以及无法区别肝脏病灶的患者,但常规使用MRI来评价肿瘤反应的价值目前不明确。