公元543年正月初一（壬戌），东魏大赦，改元为武定。东魏御史中尉高仲密（即高慎，史书用字称呼）娶了吏部郎崔暹的妹妹，后来又抛弃了她，因此和崔暹有了嫌隙。高仲密选用的御史多数是他自己的亲戚和乡党，高澄上奏要求他改选。崔暹正得到高澄的宠信，高仲密怀疑是他在高澄那里挑拨是非，因此对他更加怀恨在心。高仲密的后妻李氏美艳而且贤慧，高澄见到后想非礼她，但李氏不从，衣服都被撕裂了。李氏回去告诉高仲密，高仲密因此越加怨恨高澄。高澄很快就外派他去担任北豫州刺史，高仲密趁机阴谋外叛。丞相高欢对他起了疑心，便派镇守城池的武将奚寿兴到那里负责军事，让高仲密只管民务。高仲密置酒宴请奚寿兴，在帐下埋伏壮士拿下了他，然后于二月十二（壬申）在虎牢反叛，投降了西魏。西魏任命高仲密为侍中兼司徒。
高欢觉得高仲密的反叛都是因崔暹而起，便要杀了他。高澄将崔暹藏了起来，然后再三为他求情。高欢说：“我可以饶了他的命，但得让他吃点苦头。”高澄于是将崔暹交出去，但跟大行台都官郎陈元康说：“你如果让崔暹挨棍棒，以后就不要来见我了。”陈元康因此为他向高欢求情说：“大王正将天下交付给大将军（指高澄），大将军为了一个崔暹都不能让他免遭杖责。父子都这样了，何况它人！”高欢于是赦免了崔暹。
高仲密的兄弟高季式在永安卫戍镇，高仲密派信使向他通报。高季式亲自到晋阳把这事告诉高欢，高欢还是像往常那样厚待他。
西魏丞相宇文泰率领各路大军响应高仲密，并让太子少傅李远为前驱到洛阳，还派开府仪同三司于谨攻打并占领了柏谷。三月初二（壬辰，通鉴作壬申为误，魏书为准），宇文泰包围了河桥南城。东魏丞相高欢率领十万大军来到河北，宇文泰退到瀍上，从上游放纵火船冲下来要烧河桥。斛律金让行台郎中张亮用一百多只小艇载着长锁，等到火船快来时，用钉子钉住它们，然后将火船全都锁在岸边，因而保住了河桥。
高欢因此渡过黄河，占据邙山为阵，接连几天驻军不进。宇文泰把辎重留在瀍曲，在一天夜里率军登上邙山袭击高欢。东魏的候骑向高欢报告说：“贼兵距离这里有四十馀里。他们全带着干粮轻装而来。”高欢说：“他们自然全会渴死！”于是严阵以待。三月十八（戊申）黎明，宇文泰大军和高欢大军相遇。东魏大将彭乐带领几千骑兵作为右翼，向西魏大军的北翼猛冲，所向披靡，因此驰骋进入西魏军营。有人诬告彭乐反叛，高欢非常愤怒。但不久后西北方向尘土大起，彭乐派使者前来告捷，并俘虏了西魏侍中、开府仪同三司、大都督临洮王元柬、蜀郡王元荣宗、江夏王元升、巨鹿王元阐、谯郡王元亮、詹事赵善以及督将僚佐四十八人（魏书说生擒西魏督将以下四百余人，杀死和俘虏多达六万）。东魏将领们乘胜出击，把西魏军队打得落花流水，杀死了三万多敌兵。
高欢派彭乐率军追杀宇文泰。宇文泰被追得无路可走，情景窘迫。他跟彭乐说：“你不就是彭乐吗？你真是个痴男子！今天要没有我，明天还会有你吗！何不赶快收好给你的金宝，回到你的军营去！”彭乐听从了他的劝告，带着宇文泰贿赂他的一袋子黄金回去，然后跟高欢说：“宇文黑獭从我的刀刃下漏网了，但他早已吓破了胆！”高欢虽然高兴他打了大胜仗，但很气他没捉住宇文泰，命令他跪伏在地，亲手揪住他的头，接连往地上撞，还数落他当年的沙苑惨败。高欢有三次都把刀举起来想砍了彭乐，气得咬牙切齿，好久都说不出话来。彭乐说：“乞求给我五千骑兵，再去把宇文黑獭生擒回来。”高欢说：“你放走他是什么意思？怎么现在又说要再去生擒他！”接着令人取来三千匹布绢压在彭乐的背上，然后顺便赐给了他。
次日，双方再度开战。宇文泰亲自统领中军，中山公赵贵统领左军，领军若于惠等人统领右军。中军和右军联手共击东魏兵马，击溃了他们，并俘虏了对方的全部步兵。高欢失去战马，部将赫连阳顺把自己的战马给了高欢，跟苍头冯文洛一道扶他上马。高欢得以逃走，跟从的步骑只有七人。追兵赶上时，他的亲信都督尉兴庆说：“大王赶紧走，我腰上还有百来支箭，足以杀他百十人。”高欢说：“拜托了。事情一旦成功，一定让你当怀州刺史。如果不幸战死，就让你儿子当！”尉兴庆说：“儿子太小，希望让我兄担任！”高欢答应了。尉兴庆于是殿后拒战，直到箭矢射尽后才战死。
当时有个偷杀驴的军士，按照军令应该处死，但高欢没杀他，准备在回并州后再作处置。而这个军士跑到西魏那边，告诉他们高欢在哪里。宇文泰于是招募了三千敢死队，全都手持短兵，配备给大都督贺拔胜，让他去追杀高欢。贺拔胜在高欢后来又招集起来的残兵败将中认出了他，马上手持长槊和十三员部将骑马追杀高欢。赶了几里路后，眼看就要追上了，贺拔胜的长槊刀刃险些都触到了高欢。他大喊道：“贺六浑，我贺拔破胡今天一定要杀了你！”高欢吓得差点气绝。东魏河州刺史刘丰生（字洪徽）从旁边张弓射击贺拔胜，结果射中他手下的两个骑兵。东魏武卫将军段韶（字孝先）则射中了贺拔胜的战马，那马当即倒毙在地。当副手牵来另一匹马时，高欢已经逃走了。贺拔胜叹道：“今天身上没带弓矢，真是天意啊！”
西魏南郢州刺史耿令贵大呼大喊地独自杀进敌兵之中。只见周围乱刀纷纷落下，大家都以为他战死了，没想到过一阵子他居然高举着大刀又杀了回来。这样来回四次，挡在他前面的敌兵死伤相继。他跟身边随从说：“我哪是喜欢杀人！壮士除贼，不得不这样而已。如果不能杀贼，又不被贼所伤，那跟驱赶坐客有什么两样！”
西魏左军赵贵等五将出师不利，东魏大军重新又振作起来。宇文泰率军赶来相救，再次失利。正好这时日暮，西魏兵开始溃退，东魏大军追杀过来。幸亏独孤信和于谨招集了残兵败将，从后杀了上来，造成东魏追兵惊慌失措，各路西魏军队才得以保全。若于惠连夜退去，东魏大军穷起直追。若于惠徐徐下马，不慌不忙地命令厨人埋灶做饭。吃完饭后，他跟身边部从们说：“死在长安，和死在这里，有什么两样吗？”于是树立大旗，鸣放号角，招呼散兵游勇回到部队。东魏追骑怀疑他有伏兵，不敢紧逼。宇文泰因此得以安全入关，进驻渭上。
高欢进军来到陕城，宇文泰派开府仪同三司达奚武等人出兵抗拒。行台郎中封子绘跟高欢说：“统一东西两魏，正在今日。当年魏太祖（拓拔珪）平定汉中后，没有乘胜夺取巴蜀，错就在过于迟疑上头，结果后悔莫及。希望大王千万不要再怀疑了。”高欢觉得很有道理，于是招集诸将前来商议。但大家一致认为：“野外没有青草，我们的人马也都疲惫瘦弱，无法远追。”陈元康说：“两雄相争，岁月已久。今天有幸大捷，是上天授给我们的。时不可失，机不再来。我们应当乘胜追击。”高欢问道：“如果遇上伏兵，那我该怎么办？”陈元康说：“大王前番在沙苑失利，他们也还没有伏兵。如今他们溃败到如此地步，哪里还能有什么深谋远虑！如果大王舍而不追，他们必定成为后患。”高欢没有听从他的建议，只是派刘丰生带领几千骑兵去追杀宇文泰，然后自己带兵东归。
早先，宇文泰召王思政到玉壁，打算让他镇守虎牢。结果王思政还没到宇文泰就败了，因此宇文泰让他守卫恒农。王思政进城后，命令士兵打开城门，解下戎服睡觉，同时慰问勉励将士，表示没什么好害怕的。过了几天，刘丰生兵临城下，看到城门洞开，怀疑有伏兵，便不敢进去，只好率军回去。王思政于是派人修缮城郭，盖起楼橹，经营农田，积累粮草，于是恒农开始有了守御的防备。
在邙山失利后，宇文泰要求自贬，但西魏文帝元宝炬没答应。这场战役，西魏很多将领都没有战功，只有耿令贵与太子武卫率王胡仁和都督王文达因为奋勇作战而功勋卓著。宇文泰想用雍、岐、北雍三州授给他们，但因为这些州各有优劣，便让他们三人捉鸠决定。宇文泰还为王胡仁赐名叫王勇，耿令贵叫耿豪，王文达叫王信，用以表彰他们的功劳。宇文泰接着广为招募关中和陇上的豪绅以增强军旅。
高仲密打算背叛时，暗中派人去煽动冀州的豪杰，让他们作为内应。东魏派高隆之乘驿马到各处慰问安抚，总算安定了那一带。高澄秘密写信给高隆之说：“和他一道逃到西边去的高仲密党羽，你应当将他们的家属全都收捕入狱，以惩戒将来可能叛逃的人。”高隆之觉得赦免的恩旨既然已经实行，没有再追悔反复的道理。如果再把他们逮捕下狱，将会让百姓觉得朝廷没有信用。如果因此导致民间惊扰，那就损失大了。他把自己的意见启奏给丞相高欢，高欢也同意不予追究。
同时，南梁任命太子詹事谢举为尚书仆射。夏四月，林邑王攻打李贲，李贲部将范修在九德打败林邑部队。
清水氐人酋长李鼠仁，趁两魏的混战，据险作乱。陇右大都督独孤信多次派兵出击，但都无法打败他们。丞相宇文泰派典签天水人赵昶前往劝谕他们，于是各个部落酋长聚在一起商议是否接受劝谕。其中不答应的酋长们要杀了赵昶，而赵昶神色自若，言词竟然更加严厉。李鼠仁终于感悟，相率着前来投降。氐人酋长梁道显反叛，宇文泰又派赵昶去劝降，结果他们也投降了。宇文泰于是将他们的四十多个部落领袖及其部落迁徙到华州，并任命赵昶为都督，让他统领他们。
宇文泰派密探潜入虎牢，想命令守将魏光尽力坚守。侯景截获了密探，然后将信的内容改成：“应当尽速撤走。”然后故意让密谈趁机逃走，潜进了虎牢城。于是魏光在夜里逃跑了。侯景俘虏了高仲密的妻儿，将他们送往邺城。于是北豫、洛二州重新回归东魏。五月初三（壬辰），东魏收复了虎牢，赦免了死罪以下的囚徒，唯独没有赦免高仲密一家。丞相高欢因为高乾有过大功，高敖曹甚至为他战死，而高季式在高仲密反叛时又主动来告白，所以在朝廷为高家求情，让他们免受株连。高仲密的妻子李氏本来罪该处死，高澄穿着华丽的服装去见她，问道：“今天还有话说吗？”李氏默然无语，高澄于是纳她为妾。五月初六（乙未），东魏任命侯景为司空。
秋七月，西魏大赦，同时任命王盟为太傅，广平王元赞为司空。同时，高欢写信给宇文泰，谴责他杀害魏孝武帝的大罪。
八月初八（乙丑），东魏任命汾州刺史斛律金为大司马。八月十四（辛未），东魏孝静帝元善见下诏任命高欢为相国、录尚书事、大行台，其他职位不变，但高欢坚决谢辞，朝廷也就算了。这月，高欢下令在肆州北山修筑城池，西自马陵戍，东至士隥，四十天后就完工了。也在这期间，东魏派兼散骑常侍李浑等人出使南梁。
十一月初八（甲午），东魏孝静帝到西山狩猎，并于十一月十九（乙巳）回宫。高澄上奏请求解除侍中，孝静帝就让他弟弟并州刺史太原公高洋代替他。十二月二十四（己卯），高欢到东魏京师邺城上朝，次日即赶回晋阳。
同时，西魏各地的地方官员一道去谒见丞相宇文泰。宇文泰命令河北太守裴侠单独站在一边，然后跟官员们说：“裴侠清廉谨慎，一心奉公，是天下第一。如果有人也像裴侠这样，可以和他站到一起！”大家都默然无语，没人敢于回答。宇文泰接着厚赏裴侠，朝野为之叹服，称他为“独立君”。
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