生理医学类诺奖
今天诺贝尔奖委员会宣布美国哈佛大学的癌症学家威廉·凯林（William G. Kaelin Jr），英国牛津大学的医学家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe），美国约翰斯-霍普金斯大学的医学家格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）三人因对氧感应通路的研究有突出贡献而获得了2019年度诺贝尔生理或医学奖。他们的主要贡献是发现了一个能够调节细胞对低氧产生适应的分子开关。这个开关在运动和贫血，癌症，中风，感染和心肌梗塞等疾病状态时细胞对低氧的适应都起着重要作用。这些发现除了加深了人们对人体适应变化的机理的理解外，还为开发治疗上述疾病的新药提供指导作用，所以，具有很大的理论和实际意义。
这三人曾在2016年因为这些研究成果获得了被称为美国诺贝尔奖的Albert Lasker基础医学研究奖。
格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）在1992年最早发现一种对适应低氧起关键作用的基因产物，那就是被他称为低氧诱导因子（HIF）的蛋白质。当氧气很少时，它可与一个叫做“促红细胞生长因子（EPO）”的基因的启动子结合，调节该基因和其它和低氧适应有关的基因的表达。 HIF由HIF-1alpha和HIF-1beta（或ARNT）两部分组成。只有HIF-1alpha可以直接感应氧气，HIF-1beta则对氧含量不敏感。因此，对氧敏感的HIF-1α的调节可能是细胞对缺氧反应的关键。
https://mcb.asm.org/content/mcb/12/12/5447.full.pdf
凯林的主要贡献是通过对一个遗传性肿瘤（von Hippel-Lindau (VHL) disease）的研究发现了一个叫VHL蛋白质。在正常供氧的情况下，该蛋白质可以通过HIF上面的一个叫羟基的集团和HIF结合，该羟基的形成是因为HIF中的某个氢在一个酶的催化下加氧，即羟基化。VHL的结合就像是给HIF贴上了“多余，速清除”的标签，让其很快会被细胞处理掉。
在缺氧的qing情况下，除了缺少氧原子，羟化HIF那个酶的效率也会降低，这样HIF不会被羟基化，并不至于被清除，而是留在细胞里发生前述的作用，刺激一些有利于产生红细胞和血管生长的基因的表达，这样不仅会有更多和红细胞产生，而且有跟多的血管形成，以保证细胞和组织的氧供应。他们在2001年将该发现发表在《科学》杂志上。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11292862
拉特克利夫（Ratcliffe）和凯林的研究有很多重叠，他和他的团队对VHL如何标识HIF也做出了贡献，并和凯林及其他人分别发现了催化HIF羟化的那个酶，即脯氨酰羟化酶。
这三个人的结果为我们对氧感应通路的全面了解奠定了基础，下面综合一下来科普科普。
这个通路就像是一个备战备荒系统，在正常情况下不起作用，这个时候虽然细胞也会产生HIF1alpha，但它在脯氨酰羟化酶的作用下很快被加氧羟基化，让它可以被VHL识别并结合，就像是被贴上“多余，速清除”的标签，让其被细胞内的蛋白降解系统很快清除掉，这样就不会刺激细胞表达那些促进供氧的血管和红细胞数量的基因，这两类基因的代表有血管内皮细胞生长因子（VEGF)和前面提到的红细胞生长因子（EPO）。
一旦出现缺氧，就会出现一来没有氧，二来脯氨酰羟化酶的活性下降的局面，导致HIF1alpha不能被清除而是在细胞内堆积，在这种情况下，它就可以和DNA上的一些带有和HIF结合位点的那些促进供氧的血管和红细胞数量的基因的启动子结合，促进这些基因的表达，进而增加血管和红细胞的数量，促进对该受影响组织的氧供应。
前面提到过这些发现具有重大的理论和实际意义，后者主要是因为这些知识可以用来指导研发能对这个开关进行人为调控的药物，不难想象，能将开关调向降解HIF的药可以切断氧适应通路，从而降低那些因生长过快而缺氧的肿瘤对低氧的适应能力，因此，这种药可能对治疗肿瘤会有用。而将开关调向防止HIF被降解的药则可以提高细胞或者组织对缺氧的适应能力，用于保护因疾病而处于缺氧状况下的“正常”组织，用于一些缺血缺氧疾病的治疗。
中国在去年就批准了一个能够抑制脯氨酰羟化酶的新药，名叫Roxadustat，据说是用于治疗肾病引起的贫血。该药的原理是通过抑制脯氨酰羟化酶而使HIF不被羟基化或清除，从而稳定了HIF让它能促进EPO的产生，因而具有和直接打EPO类似的效果，就是说都能促进红细胞数目。EPO是生物制剂，需要注射，而Roxadustat是比较方便的小分子口服药，如果有人在不久的将来把它用于sports来提高体能也不足为奇。
注：图来自Peter J. Ratcliffe的一篇关于氧感应通路的综述。正常情况下，HIF1alpha会被脯氨酰羟化酶羟化（hydroxylation，加-OH基团），然后和VHL结合被标识，被送去泛素化（ubiquination)，然后被送人垃圾蛋白处理器（proteosome)进行降解。而在缺氧情况下，该过程就不能发生，结果HIF就可以和那些和对HIF敏感的基因的启动子结合，促进那些能够提高红细胞和血管数量的基因表达，启动缺氧应急机制，就像现在中国猪肉供应缺乏了，国家打开战备肉库投放市场一样。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1838952/
下面链接的这篇文里对氧感应通路研究的历史做了比较详细的说明，是一篇好文。
