神药的双盲试验
这几天羟基氯喹被吹为武汉肺炎病人的救命神药，神药的形成过程就是一些设计不够严谨的试验造成的，本博以前反复强调过，做药物效果的试验不仅要随机分组并用适当对照，还一定要在双盲的形式下进行，三者（双盲，随机和对照）一样都不可少，少了一样都没有说服力。尽管如此，总是有人做一些不合这些条件的试验，得出的结果不仅不够可靠，还会被用来制定政策，特别是在人们没有选择的绝望情况下，更容易如此。
羟基氯喹之所以一夜之间成为神药就是在这样的背景下形成的，这个药被推到这个地步是因为其在体外的细胞培养试验中对病毒的复制有一定的抑制作用，由于没有更好的药物，在中国很快被武汉肺炎诊治小组制定为治疗用药，在应用的过程中，一些人凭感觉觉得药物有效果了，这样的新闻被一个法国专家知道了，于是他就把这个药视为特效药，在没有任何证据的情况下开始又写文章，又上油管上去吹这个药会有多么多么好。
可是不管他如何吹，人家都不怎么信，毕竟西方人是要搞凭证医学的，就是用什么药治疗都要看有无严谨试验得来的证据，有则用，没有则不用，这就是西方的现代医学和中医的本质区别，可是这位法国大师显然不这么认为或如此做，不过也没有办法，因为没有证据不管怎么吹都上空口无凭的，于是这老兄就自己搞了两个试验，第一个试验，拼拼凑凑地搞了四十几个病人，做了一个所谓的open label的实验，open label是什么意思呢？就是非双盲的，一说起非双盲，可信度就很低，尽管他用的是比较客观的指标，但是因为在选择和剔除病人的时候有问题，让结果在圈子里几乎没有可信度，此外，还存在着样本小和没有临床指标的问题。
在这个情况下，他又进行了一个实验，这次他的叫做observational study，意思就是观察一下，只是他这次不仅既没有双盲，又没有随机分组，还连对照都不要了，这种观察显然是没有意义的，即使治愈率是97%也一样没有意义，人家中医还100%呢！
无独有偶，在遥远的东方，有一条河的地方，有个武汉大学的人民医院也做了一个试验，一看似乎是天衣无缝，既有随机，又有对照，不仅如此，还是双盲，结果出来神药就是有效，让62个病人根据年龄和性别随机地分到两组，然后给一组人吃神药，另外一组人吃安慰剂，同时两组都接受所谓的标准治疗，结果用神药的那一种的三项临床指标发烧，咳嗽和肺部CT的改善都比安慰剂组要快还不说，还没有一个恶化的，恶化的四个人都在安慰剂组，一听是不是神药呀？简直是好的不能再好了。
这个试验和法国大师的比起来要进一步，可是，依然存在着几个问题。第一，试验样本不够大，临床试验中即使采用定量指标常常也需要几百甚至几千人才能达到显著性，这些人每组只用了30几个病人就能让各项观察指标都有显著性不能不说是一个奇迹；第二，人们一直说这个药是一个抗病毒药，可是这个试验却没有给出试验开始时或其后的病毒量，而且除了提了别人的文献说体外有抑制病毒的效果外，只谈了该药物如何抑制细胞介素的产生和抗炎作用，完全不提它是一个抗病毒的药物，这个让人不得不怀疑该药是否有任何抗病毒作用；第三，虽然比较了两组肺部影像的改善，却没有给出在用药前两组肺部情况是否不同，如果在对照组那几个恶化的正好是用安慰剂前比较重的话，恶化也是可以理解的；第四，就是病人的实验室指标譬如说血氧和细胞介素等都没有，这些结果不提供，让人很难分析整个结果的准确性和药物作用机理。
由于这些原因，这个试验未能完全解除人们对这个药的效果的疑问。持这种态度的人不只是烦人一个人，还有人家华尔街的大佬们。
有人可能说用这个药不是一点不靠谱的，除了些结果外，人家体外也证明这个药有杀病毒的作用。但是，有点药物研发经验的人都知道，体外实验的结果如果能在人体上重复1／1000，那药物研发就变得无比的容易了。实际上，很多化合物在体外的作用都很好，一到人体了就一点用都没有了，这样的例子是多上加多，前面说到的人民的希望就是这样的，该药在体外能够很有效的抑制伊波拉病毒，但在人体试验的时候一点用都没有。
而羟基氯喹本身在体外不仅能够有效地抑制新冠病毒，还能有效地抑制流感病毒，可它在一个非常大的双盲随机安慰剂对照的临床试验中对预防流感没有一点效果，说明神药其实并一定是那么神的，当然，是不是如此还要看真正的双盲随机对照试验的结果，好在这样的试验已经开始了，而且不止一个，这才是实事求是的科学态度，这也是西方医学发展的希望，如果不这样的话，西医在川普这样的领导和粉们的推动下，要不了几年就会成为中医的。
说说昨天的疫情吧，首先，烦人和其电脑一起要给一个sincere apology，昨天我们告诉大家纽约的拐点在前天已经出现了，没想到昨天不管是美国，还是纽约的日新发病人数都再次创新高，唉，真烦人。看来，我们是太性急了一点，可是都这么高了，还有上升的空间吗？ 估计不会再有吧，所以，即使前天不是拐点，今天也不是，明天还不是，后天总不能还不是吧。
不仅拐点报错了，连预测总病人数都搞错了不少，昨天那么一升不仅把拐点弄没有了，还把预测总病人数差不多给翻了一番，具体数字见下表。纽约州方面的预测总病人数因为昨天的升幅再度提高而升高，现在预测的是12万5千，麻省则变化不大，是1万人左右。
| China | Italy | US | |
| Best-fit values | |||
| 坡度 | 8.9 | 7.205 | 9.631 |
| 预测总病人数 | 81963 | 158856 | 474927 |
| 过半时间 | 40.21 | 50.75 | 45.66 |
| 95% 可信阈值 | |||
| 坡度 | 8.351 to 9.495 | 6.972 to 7.441 | 8.618 to 10.68 |
| 预测总病人数 | 81063 to 82889 | 152869 to 165662 | 369991 to 714873 |
| 过半时间 | 39.89 to 40.53 | 50.19 to 51.37 | 43.67 to 49.12 |
国际方面，意大利虽然日死亡数还在攀升但日发病数的升幅已经在下降了，slowly but surely开始下坡。 由于这个，意大利现在预测的总病人数比前天预测的还要低，不仅要低，95%的可信阈值也在缩小，说明预测的可信度或者电脑的把握度越来越高。其它西欧国家继续攀升，不仅病人数增长，死亡人数也有大幅提高，目前西欧主要国家的病死率依次为意大利12%，西班牙9%，英国8%，法国7%，相对来讲，德国在最近几天虽然有所提高，但依然只有1%，不知是不是一直在偷偷地给他们的病人吃比氯喹更有效的东西，不然应该和法国一样高，难道是100%有效的中药不成？
