自去年12月以来，笔者写过5篇关于新冠疫苗的文章，这5篇文章平均点击过1.1万次，如果加上《文学城》上面的阅读，每篇大约有1.6万次的点击。这对于笔者这个小而相对较新的公众号来说，还算不错。我的相关文章，更被10个医学/生物方面的专业公众号转载。有不少粉丝希望笔者写一篇文章，系统比较市面上的各种新冠疫苗。笔者迟迟没有动笔，因为已经有不少自媒体文章比较过两种以上的疫苗的各种指标。可能很多读者也不一定在保护力95%和94.5%之间纠结，也不一定非常在乎某两种疫苗的副作用的细微差异。大多数人，在接种疫苗前没有选择接种哪种疫苗的自由。所以，科普各类疫苗的原理和优缺点，更有价值！
但是，到目前为止，还没有看到一篇文章从生物学的角度出发，全面比较四大类疫苗的生物学原理和优缺点。这便是本文的目的。
按生物学原理和疫苗的成分分为四类疫苗：蛋白疫苗（包括次单位疫苗）、核酸疫苗（RNA疫苗、DNA疫苗）、载体疫苗和全病毒疫苗（灭活疫苗、减毒疫苗）。
蛋白疫苗（protein vaccines）
笔者曾在一月份的一篇文章“无法实现群体免疫，才是灭活疫苗的最大隐患！”中指出“就疫苗的安全性而言，肯定是疫苗的成分越简单越好，刺突蛋白的在人体内形成过程的步骤越少越好。这样看，最理想的莫过于蛋白疫苗，即直接含新冠S蛋白的疫苗，可惜世界上还没有哪家公司研制成功了新冠的蛋白疫苗”。
现在看，针对新冠的蛋白疫苗已经有了，这就是美国诺瓦公司（Novavax）正在生产的疫苗NVX-CoV2373。为了制造疫苗，诺瓦公司研究人员将新冠的刺突基因稍作修改后，转入到一种杆状病毒（baculovirus）中，并使其感染蛾类（moth）细胞。被感染的细胞产生刺突蛋白（spike protein），它们像在新冠病毒表面一样自发地结合在一起形成刺突（spike）。
有趣的是，跟宫颈癌密切相关的乳突病毒（human papillomavirus；HPV；也称为人乳头瘤病毒）HPV疫苗就是一种蛋白疫苗（参见笔者的文章“被乙肝、艾滋病毒感染过，还能接种mRNA新冠疫苗吗？”）。
诺瓦公司的蛋白疫苗针对新冠原始毒株的保护力为95.6%，针对英国毒株B.1.1.7为85.6%（综合保护力89.3%）。
诺瓦公司的蛋白疫苗预计在今年5月会被美国FDA批准。这将是美国开发的第四款新冠疫苗。这可能将成为所有新冠疫苗中最安全、保护力最高（与mRNA疫苗相当）的疫苗。
次单位疫苗(subunit vaccines)也属于蛋白疫苗，也称为蛋白亚单位疫苗，是利用病原体（如病毒）的部分蛋白质或多糖注射入人体或动物后，诱发免疫反应。
次单位疫苗的优点：副作用非常小。
次单位疫苗的缺点：疫苗保护力有限、免疫反应不均衡、需要佐剂来增强免疫反应。
常用的乙肝疫苗、流感疫苗就是次单位疫苗。目前没有针对新冠的次单位疫苗。
核酸疫苗（nucleic acid vaccines）
核酸疫苗使用遗传物质，RNA或DNA，向人体细胞提供制造抗原（antigen）的指令。就新冠而言，通常是病毒刺突蛋白（spike protein）。一旦这种遗传物质进入人体细胞，它就会利用我们细胞的蛋白质工厂制造出能够触发免疫反应的抗原。这类疫苗的优点是易于制造且便宜。由于抗原是在我们自己的细胞内大量产生的，因此免疫反应很强。保护力很高。但是，不利的一面是，外源DNA或RNA对人类是否有潜在的危险，尚没有长期的数据。此外，RNA疫苗需要保持在-70℃或更低的超冷温度下，这对于没有专门的冷库设备的国家（尤其是中低收入国家）可能会带来挑战。
核酸疫苗包括RNA疫苗和DNA疫苗。
RNA疫苗（RNA vaccines）
RNA疫苗也叫mRNA疫苗，这包括美国莫德纳（Moderna）和美国辉瑞-德国BioNTech开发的疫苗。mRNA就是信使RNA（messenger RNA），其通常的工作是在细胞周围运输遗传指令以指导蛋白质的组装。这种疫苗以注射的方式注射到人的手臂肌肉中，含有病毒的部分RNA序列的核酸进入到人体；这段信使RNA便给了人体细胞指令；人体细胞便生产出了跟新冠病毒的大刺突蛋白几乎一模一样的大刺突蛋白（因为序列几乎相同）。人体细胞发现这些不认识的大刺突蛋白后，便做出免疫反应，产生抗体；等真正的新冠病毒对人体进行攻击时，人体细胞里已经准备好了的抗体，就可以杀死新冠病毒。
RNA疫苗的优点：保护力高（约95%）、能够快速开发、生产成本低。
RNA疫苗的缺点：不稳定、保存条件苛刻；是否对人体安全，没有长期的数据。
至于mRNA疫苗接种后出现的一些副作用，那都是小问题。对mRNA疫苗的长期安全性，没有长期的观测。美国FDA授权mRNA疫苗的使用，是属于紧急授权，不是正常意义下的授权。
公布的数据看，莫德纳疫苗在预防新冠重症病例方面有100%的成效，辉瑞-BioNTech疫苗也是。莫德纳对亚裔保护力100%，辉瑞-BioNTech疫苗为74.4%。但这些数据都太小，不能说明这两种疫苗的区别。
DNA疫苗（DNA vaccines）
DNA疫苗被注射到人体细胞后，被转录成为mRNA，再由mRNA指导病毒蛋白的合成。很显然，DNA疫苗比mRNA疫苗多了关键一步，因此安全性不如mRNA疫苗。
DNA疫苗的优点：增强体液和细胞的免疫反应、稳定（可在室温保存）并容易大规模生产。
DNA疫苗的缺点：DNA分子必须穿过核膜才能被转录，通常所激发的免疫反应不强；在人类使用的安全性和有效性，仍然未知。
某些动物的兽用疫苗就属于DNA疫苗。目前没有任何公司开发成功针对新冠的DNA疫苗。
载体疫苗(vector vaccines)
载体疫苗通常由载体病毒构建，例如腺病毒（引起常见的感冒）或天花病毒。病毒的相关基因（如编码新冠S蛋白的基因）被转入载体病毒，再将载体病毒注射到人体中，由载体病毒感染人体细胞后，合成新冠的S蛋白，从而诱导人体针对新冠的免疫反应。
载体疫苗的优点：技术成熟、容易量产、免疫反应适应性强
载体疫苗的缺点：病毒载体有潜在危险、疫苗保护力不是很高、在感染过载体病毒而对载体病毒免疫的人群中效果不好。
市面上的美国强生疫苗（保护力66%）、中国陈薇团队的疫苗（巴基斯坦临床数据给出74.8%的保护力）、英国阿斯利康-牛津疫苗（保护力75%）、俄罗斯的Sputnik疫苗（有效性91%），都是载体疫苗，而且都是腺病毒疫苗。阿斯利康-牛津疫苗利用感染大猩猩的腺病毒做载体，因而对感染过人类腺病毒的人群效果应该更好；别的厂家的腺病毒疫苗，都利用感染人类的腺病毒做载体，对人类腺病毒免疫的人群，效果很差。阿斯利康-牛津疫苗最近在欧洲有些国家出现严重的可疑副作用而被停止。
全病毒疫苗（whole virus vaccines）
许多常规疫苗使用完整病毒来激发免疫反应。全病毒疫苗包括减毒疫苗和灭活疫苗。
减毒疫苗（attenuated vaccines）
减毒疫苗使用弱化了的病毒，病毒的遗传物质（核酸）仍可复制但一般不会引起疾病。但是减毒活疫苗可能会导致免疫系统较弱的人患病，并经常需要小心地冷藏，这在资源匮乏的国家使用它们更具挑战性。
减毒疫苗的优点：工艺成熟、生产快、成本较低、免疫保护持续时间长。
减毒疫苗的缺点：储运严格、不适合于免疫障碍者、减毒病毒有突变的风险。
常见的麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗、风疹疫苗就是减毒疫苗。
灭活疫苗（inactivated vaccines）
灭活疫苗主要成分是被物理或化学方法杀死了的病原体（如病毒）。灭活疫苗所使用的病毒的遗传物质（核酸）已被破坏，因此它们无法复制，但仍会激发人体的免疫反应。
灭活疫苗的优点：工艺成熟、容易保存。
灭活疫苗的缺点：保护力不高（需多次接种）、再感染风险高、需要P3或更高级别生物实验室。
中国的科兴疫苗就是灭活疫苗，最新巴西数据仅给出50%的保护力，比之前土耳其和巴西给出保护力低很多。
其他的灭活疫苗的例子：甲肝疫苗、狂犬疫苗、脊髓灰质炎疫苗。
有朋友曾分享过一个视频，视频里高福院士说，美国之所以没有开发灭活疫苗，是因为美国没有P3实验室。实际上，美国至少有200个P3实验室，至少有13个P4实验室。不是美国开发不了灭活疫苗，实在是因为灭活疫苗比较落后，保护力太低。
面对南非变异毒株的保护力
南非变异毒株现在看，是最可怕的毒株。各种疫苗针对南非毒株的保护力不同。
诺瓦公司的蛋白疫苗：针对南非毒株的保护力为49.4%（感染过艾滋病毒）或60%（没感染过艾滋病毒）。
莫德纳和辉瑞-BioNTech的mRNA疫苗：南非的冠状病毒变体可能会使辉瑞公司/ BioNTech 的疫苗引起的保护性抗体减少三分之二。
强生公司的腺病毒疫苗：针对南非毒株有57%的保护力。
阿斯利康-牛津的腺病毒疫苗：针对南非毒株基本无效。
灭活疫苗：对变异毒株（如南非毒株）或许有一定的保护力，因为它包含针对多种病毒抗原的多种抗体，但目前没有数据。
疫苗的综合排名
按保护力、安全性和其他优缺点，各类疫苗的综合排名大致是：
蛋白疫苗 > mRNA疫苗 > DNA疫苗 > 腺病毒疫苗 > 灭活疫苗和减毒疫苗。
顺带说一句，当我们说mRNA疫苗有95%的保护力时，这是指这种疫苗能够避免95%的感染，并不是说接种了这种疫苗的人群中有5%的人会被感染。你理解正确了吗？
作者简介：植物学家，业余写写科普、时评、游记、散文。四川石棉县人，兰州大学学士，中科院成都生物所硕士，德国美因茨（Mainz）大学博士，美国密苏里植物园研究员。微信：gonggashan1，email：gonggashan@gmail.com
