新冠灭活疫苗接种者的症状更重？

同济美国校友：“请教大V, 如国內这次感染变异株只是BA. 5 和BF.7，但从非官方流行视频看重症有一定比例，与美国同变异株重症比好像多些（仅凭印象，无科学依据的）。如是，是否与疫苗后ADE有关”

我的回答：“我怀疑但是沒有证据，现在越来越多的朋友告诉我, 打过灭活疫苗的生病还重些。面对这次新冠海啸，中国灭活疫苗的表现非常差劲。美国自然感染和优质疫苗肯定可以阻止奥密克戎在如此短时间发生的新冠海啸，虽然最终我们都会得。我们好心劝国内亲人和朋友打任何被批准的疫苗，不能预防也就算了，但是如果症状更重就悲剧了。

国内顶级大学教授这样告诉我：“打了疫苗者症状反而重了，确实听说过这样的问题”。我们不想在此议题上制造恐慌，但是希望中国的科学家开展这方面的研究。

我这样在文章中说过：“美国医生朋友：“现在国内的很多医生在讨论灭活疫苗是否导致年轻人症状重。不知道有没有具体的统计数据。目前观察到的是国内年轻人基本都接种了疫苗，而这次相对西方新冠感染,最意外的是中国多数接种疫苗的年轻人都高烧症状重。相比没打疫苗的没有任何优势反而更重。北京和武汉都观察到这个现象。不知道其他城市有没有注意到。好像上海没有这么明显”

我的回答：我已经不断听到国内打过疫苗的人更重，这使我更怀疑国内灭活疫苗的ADE的可能性，中国开放不久我们讨论过这个可能性：“北京名牌大学教授朋友的信息：“发现一个有趣现象，我岳父岳母大家庭没有打疫苗（他们不相信国产疫苗）的似乎症状反而轻，我告诉他们可能是少数现象，到最后要看大数据”。那就有可能是ADE现象，因为灭活疫苗容易产生非特异性抗体导致了ADE, 仅诱发中和抗体的mRNA疫苗没有这个担心。ADE是抗体依赖性病毒增强，病毒通过以前产生的抗体在Fc受体和补体受体介导下更容易进入细胞。”

Fc受体与补体受体谁更重要一直都是争吵的问题，洛克菲勒大学教授Jeff Ravetch了不起的地方就是发现了激活性或抑制性的系列Fc受体，虽然他访问圣路易斯华大时很多人不想见他。除了抗体Fab段的中和功能，抗体的Fc受体也很重要，尤其是它们的效应功能。现在华大教授Diamond实验室发现如果沒有Fc段，治疗新冠用的单克隆抗体都疗效甚微，这个发现丰富了我们的免疫学知识。所以总体说Fc受体比补体受体强大，但是灭活疫苗如果沒做好，激活了补体也会贡献ADE。抗体是十分强大的东西，往往是整个游戏的终结者。抗体不仅能有效中和病毒，它们一旦激活补体的经典途经，补体调节蛋白CD46和DAF都无力抑制。

同济美国校友：“从你专业理论上看，灭活疫苗和腺病毒疫苗与ADE发生有什么相关程度吗？”

我的回答：新冠自然感染没有ADE, 全球这么多重复新冠感染的，我们没有看见增强效应，自然感染ADE多发生在登革热族的病毒。登革热疫苗因为ADE曾经发生过悲剧，当时是制备的诱导抗所有登革血清型的疫苗，以为是广谱的，没有想到给80万菲利宾儿童接种后导致14人再次感染病毒时死亡。怀疑的原因是疫苗不但没有诱导中和抗体，反而非特异性抗体帮助了病毒侵入细胞。

灭活疫苗因为能产生非特异性抗体，存在ADE的担心。腺病毒疫苗也是用的克隆的S蛋白，ADE的可能性低些，但是它们存在预存抗体的忧虑。至于说灭活疫苗与mRNA疫苗访重症和死亡相当，我是不相信的。因为那些Data没有免疫学基础，我都不相信被广泛引用的香港数据，刺激抗体和T细胞那么弱的灭活疫苗也能防重症？

确实自然感染也会产生非特异性的抗体，但是根据immunodominance (可读我文章）理论不会太多。登革热导致ADE是因为它们拥有不同的血清型，交叉抗体使再次感染登革热病毒后发展成为ADE。

新冠至今只有一种中和抗原，这是mRNA疫苗幸运的地方，新冠病毒的其他蛋白的抗原性也弱，这样不容易导致ADE。NIH的郑志明教授甚至认为新冠病毒的整体免疫源性不强，这个需要更多证据，石正丽在一开始就发现了新冠病毒刺激产生了IgM和IgG抗体。

现在至少在美国没有在重复新冠感染病人和疫苗接种者中发现ADE，大家不用太紧张。在疫情的早期，日本科学家在Cell发表的让人警惕新冠mRNA疫苗诱导ADE的文章，现在看来都是错误的。不仅新冠病毒没有ADE, 很多冠状病毒都不能诱导ADE。

灭活疫苗则与自然感染不同，化学灭活和纯化过程等都使抗原成份发生了变化，加上添加剂活化补体，比自然感染更容易诱导ADE。这个现象在RSV和麻疹出现过，它们的疫苗因为产生ADE都停产了，自然RSV和Measles 感染没有明显的ADE。

可见这些别人的描述：

“Respiratory syncytial virus (RSV) — RSV is a virus that commonly causes pneumonia in children. A vaccine was made by growing RSV, purifying it, and inactivating it with the chemical formaldehyde. In clinical trials, children who were given the vaccine were more likely to develop or die from pneumonia after infection with RSV. As a result of this finding, the vaccine trials stopped, and the vaccine was never submitted for approval or released to the public.

Measles — An early version of measles vaccine was made by inactivating measles virus using formaldehyde. Children who were vaccinated and later became infected with measles in the community developed high fevers, unusual rash, and an atypical form of pneumonia. Upon seeing these results, the vaccine was withdrawn from use, and those who received this version of the vaccine were recommended to be vaccinated again using the live, weakened measles vaccine, which does not cause ADE and is still in use today.”

美国华裔教授：“刚才听了张文宏的这个录音，讲得非常实在，希望每一个在治疗 COVID 患者的医生都能听到。这个病的重点是过激免疫反应造成的损伤，所以早期使用压制过激免疫反应的药物，是治疗的核心。72小时之内用适量的激素，可以压制病毒感染引起的过激免疫反应，这个就是重点。现在有了压制病毒增殖的药物（例如 Paxlovid) ，也必须要尽早使用。等到病人呼吸衰竭进ICU，就太晚了。这个道理，现在张文宏终于总结出来了。但是恐怕相当多的医生还不明白，还没有想通。NIH的治疗 panel 还在反对对没有住院的 COVID 患者使用激素。然后一些勤奋读NIH CDC指南的医生如“阿司匹林42195米”等人就奉为圣旨，也跟着反对，把建议早期使用激素的观点打成伪科学，成事不足败事有余”

我的回复：张文宏所说所做的，一点都不新颖。我在2020年2月在与阿肯森谈话后就提出来了，后来在我们的Cleveland Clinic评价里有过类似的陈述：“另外我和阿肯森教授讨论了病毒诱发持续免疫攻击的可能机制。在病毒入侵后，免疫系统是全力以赴的，十分有效，免疫细胞特别是中性、巨噬和淋巴细胞直接参与，补体会在瞬间活化，几分钟内百万的补体拷贝会沉淀在感染病毒的细胞膜上。在病毒与免疫系统的互战中，会有对正常组织的误伤。病毒的直接攻击和病毒本身在繁殖过程中都会损伤正常组织，这时候就会使大量的组织结构曝露给免疫系统。免疫系统以前对这些抗原是耐受而无反应的，这样就使免疫系统将自身机体作为异物而打击，虽是误伤，但是也致命。当免疫系统自身的刹车系统对强烈的免疫反应已经怀水车薪的时候，就需要医生实施各类的免疫抑制治疗”

但是太早上激素确实不妥，感觉72小时太早了，因为需要免疫系统抗病毒的，如果过早shutdown immune system, 病毒会迅速生长的，当然当时基本上没有什么抗病毒药物。