1951年，吴桂贤进陕西省咸阳市西北国棉一厂细纱车间当挡车工。
1958年，加入中国共产党。后任全国纺织先进集体“赵梦桃小组”党小组组长，连续被评为先进工作者。
1968年，毕业于西北大学。曾当选为全国纺织系统的劳动模范。“文革”中被树为“活学活用”毛泽东思想积极分子。
1968年后，曾先后担任西北国棉一厂革命委员会委员、主任，咸阳市革命委员会副主任，陕西省革委会委员、常委。
1969年，出席中共第九次全国代表大会，被选为中央委员。后任中共陕西省委副书记。
1973年，中共十大上继续当选为中央委员，在中共十届一中全会上还当选为中央政治局候补委员。
1975年，在全国人大四届一次会议上当选为国务院副总理。
1977年8月，在中共十一大上仍然当选为中央委员。“文化大革命”结束后，1977年9月申请辞去副总理职务，同年经中共中央批准回到陕西省咸阳市西北国棉一厂。
1978年，任西北国棉一厂党委副书记。
1981年6月起，任厂党委副书记、厂工会主席。
1988年，任深圳外贸集团公司与港人合办的纺织有限公司董事长兼总经理。
