The following article is from 药化行者 Author CPU不良人
众所周知，新药研发是个复杂的系统工程，需要大量人才、资金以及时间的投入，即便这样也是九死一生，有能力做first-in-class原始创新的机构寥寥无几，大多数是fast-follower的快速跟随药物研发，即所谓的best-in-class、me-better、me-too类药物，该类药物是在首创新药的基础上进行研究，大多以现有活性物质为先导化合物，对其进行巧妙地结构改造，合理规避“专利”药物的产权保护，寻求药效相当或更优的药物。不管是哪类新药研发，都需要进行合理药物设计。在先导化合物适当位置进行“环合”是药物设计的一种常规策略，该策略在增强药物与靶标相互作用，调节理化性质，增强代谢稳定性，改善药代动力学性质，降低不良反应以及形成新的知识产权等方面具有重要作用，一直备受科研人员的青睐。
获批上市药物
药物设计：早期研究发现的Razaxaban在II期临床试验中折戟后，研究人员在其基础上进一步结构改造，考虑到酰胺键在体内可被水解成吡唑甲酸和联芳胺，后者具有潜在的致突变风险，将酰胺环合到吡唑环上，以提高代谢稳定性，后再进行更为细致的结构修饰，最终得到了Apixaban。
药物设计：尚未见Lcotinib的药物发现文章报道，比较Lcotinib与Erlotinib的结构，发现Erlotinib侧链尾部两个甲氧基成环即可得到Lcotinib，虽然结构类似，但并不是简单的“山寨”，由于特殊的环状结构，Lcotinib的不良反应最温和，使得可以加倍剂量治疗L858R突变尤其是有脑转移的NSCLC患者。
临床试验药物
FN-1501
基本信息：FN-1501是由中国药科大学陆涛等人开发的一款CDK2/FLT3双重抑制剂，以1.5亿合同金额转让给上海复星医药股份有限公司，用于治疗急性髓性白血病（AML），该药于2019年11月获得美国FDA孤儿药资格认定，在国内进入到了临床II期。
药物设计：该团队前期研究发现化合物26具有不错的CDK2/FLT3抑制活性和中等的MV4-11抑制活性，以该化合物为先导，继续进行结构改造。结合CADD，发现苯甲酰基部分环合成芳香环有利于与CDK2晶体结构中的Phe80和FLT3晶体结构中的Phe691形成edge-to-face芳香环π-π堆积作用，从而提高了活性，随后再经过局部修饰，最终得到了化合物FN-1501。
SUVN-D4010
基本信息：SUVN-D4010是由印度制药公司Suven Life Sciences Limited开发的一款口服的能透过血脑屏障的选择性5-HT4受体部分激动剂，用于治疗神经系统疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症等，目前正在美国进行临床I期试验。
药物设计：研究团队以早期发现的5-HT4受体拮抗剂11ab为先导化合物，对其侧链进行结构改造，得到部分激动剂7l。化合物7l肝微粒体稳定性差，体内暴露量少，生物利用度低，对其潜在代谢位点酰胺键进行环合封闭，得到化合物SUVN-D4010，不仅增强了激动活性，还提高了成药性。
早期研究药物还有很多处于早期研发的药物，也是采用“环合”策略进行合理药物设计，因篇幅限制，在此不过多赘述，仅列举说明。
复旦大学药学院叶德泳、周璐等人报道选择性SMS2抑制剂15W
BMS公司研究团队报道新型RORγt反向激动剂32
总结
