禁食和生酮饮食研究揭示胰腺肿瘤的新脆弱性

加州大学旧金山分校的科学家们发现了一种治愈小鼠胰腺癌的方法，即让小鼠食用高脂肪或生酮饮食并进行癌症治疗。

这种癌症疗法可以阻断脂肪代谢，只要小鼠继续进行生酮饮食，脂肪代谢就是癌症的唯一燃料来源，肿瘤就会停止生长。

研究小组在研究人体在禁食时如何依靠脂肪维持生命时获得了这一发现，该研究结果于 8 月 14 日发表在《自然》杂志上。

“我们的研究结果直接引导我们了解最致命的癌症之一——胰腺癌的生物学特性，”加州大学旧金山分校泌尿外科和细胞分子药理学系戈德堡-贝尼奥夫捐赠教授、美国癌症协会研究教授、该论文的资深作者 Davide Ruggero 博士说道。

鲁杰罗的团队首次发现了一种名为真核翻译起始因子 (eIF4E) 的蛋白质如何改变人体的新陈代谢，使其在禁食期间转向脂肪消耗。由于 eIF4E，当动物进行生酮饮食时，也会发生同样的转变。

他们发现，一种名为 eFT508 的新型抗癌药物目前正在临床试验中，它可以阻断 eIF4E 和生酮途径，阻止人体代谢脂肪。当科学家在胰腺癌动物模型中将这种药物与生酮饮食相结合时，癌细胞就饿死了。

“我们的研究结果揭示了一个弱点，我们可以用一种临床抑制剂来治疗，我们已经知道这种抑制剂对人类是安全的，”鲁杰罗说。“我们现在有确凿的证据证明，饮食可以与现有的癌症疗法一起使用，以精确消除癌症。”

在细胞引擎中燃烧不同的燃料

人类可以在不进食的情况下存活数周，部分原因是身体会燃烧储存的脂肪。

在禁食期间，肝脏将脂肪转化为酮体，以代替葡萄糖（人体正常的能量来源）。Ruggero 的团队发现，即使肝脏暂停了其他代谢活动，肝脏中的 eIF4E 也会变得更加活跃，这表明该因子参与了酮体的产生，这一过程称为生酮作用。

“几个世纪以来，禁食一直是各种文化和宗教习俗的一部分，人们通常认为禁食可以促进健康，”鲁杰罗实验室的博士后研究员、这项研究的第一作者杨浩俊博士说。“我们发现禁食可以重塑基因表达，这为这些益处提供了潜在的生物学解释。”

通过追踪禁食期间不同代谢途径的变化，科学家发现，eIF4E 是由游离脂肪酸的存在激活的，游离脂肪酸由脂肪细胞在禁食早期释放，因此身体有东西可以消耗。

“人体用来产生能量的代谢物在禁食期间也被用作信号分子，”鲁杰罗说。“对生物化学家来说，看到代谢物像信号一样发挥作用是最酷的事情。”

当实验动物被给予主要由脂肪组成的生酮饮食时，肝脏也会发生同样的变化——燃烧脂肪产生酮体，同时 eIF4E 活性增加。

就在那时，灯泡熄灭了。

鲁杰罗说：“一旦我们了解了这条通路是如何运作的，我们就看到了干预的机会。”

胰腺癌的致命弱点

科学家们首先使用一种名为 eFT508 的抗癌药物来治疗胰腺癌，这种药物可以抑制 eIF4E，从而阻止肿瘤生长。然而，胰腺肿瘤仍在继续生长，需要葡萄糖和碳水化合物等其他燃料来源来维持。

科学家们知道胰腺癌可以在脂肪中生长，而 eIF4E 在脂肪燃烧时更活跃，因此他们首先让这些动物食用生酮饮食，迫使肿瘤只消耗脂肪，然后让它们服用抗癌药物。在这种情况下，药物切断了癌细胞的唯一营养来源——肿瘤缩小了。

2010 年代，Ruggero 与加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授 Kevan Shokat 博士共同开发了 eFT508，并在临床试验中显示出一定前景。但现在，有了更有效的方法来使用它。

“该领域一直在努力将饮食与癌症和癌症治疗紧密联系起来，”鲁杰罗说。“但要真正有效地将这些事情联系起来，你需要知道其中的机制。”

需要不同的饮食-药物组合来治疗更多类型的癌症。

“我们预计大多数癌症都有其他弱点，”鲁杰罗说。“这是通过饮食和个性化疗法治疗癌症的新方法的基础。”

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