“通过刺激患者自身的免疫系统攻击肿瘤细胞的能力”，这是2018年的两位诺贝尔生理学或医学奖得主，70岁美国免疫学家詹姆斯•艾利森（James Allison）与76岁的日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo）在上世纪末、本世纪初为癌症治疗建立了一个全新的原则。而100多年以来，科学家们一直希望能够通过改进患者自身的机体免疫系统来抵御癌症。
James Allison
20世纪90年代，艾利森在加利福尼亚大学的实验室对已知蛋白——细胞毒性T细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，简称CTLA-4）进行了深入研究。艾利森发现，CTLA-4可以起到抑制免疫系统的作用，相当于患者免疫系统的“刹车器”。 抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。他意识到，如果解除这种抑制，患者的免疫细胞可以再次获得攻击肿瘤的防御能力。
艾利森和本庶佑多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系统的“刹车器”来治疗癌症。在他们两人取得重大发现之前，癌症临床研究陷入了瓶颈，他们的开创性发现被认为是人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑，并为彻底治愈癌症带来了曙光。
2011，美国FDA批准了首个靶向CTLA-4的单克隆抗体药物（Ipilimumab）上市，用于治疗晚期黑色素瘤，这是肿瘤免疫疗法临床的“开端。”2013年，顶级学术杂志《科学》将肿瘤免疫疗法选为当年十大科学突破之首，正式确立了免疫疗法的“潜力”。 2016年、2017年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。
目前在免疫疗法领域被证明有效的癌种包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、宫颈癌等。
人类自身免疫防御能对抗癌症吗
癌症类型五花八门，但各种癌症的共同特征是异常细胞不受控制地扩散，并且扩散到健康器官和组织当中。目前治疗癌症的方法包括直接手术切除、化疗、放疗等手段，该领域的一些突出贡献此前已摘得过诺奖桂冠。
例如，1966年，美国Charles Huggins医生因用激素疗法（雄激素阻断疗法）治疗前列腺癌获奖；1988年，Elion和Hitchins因化学疗法获奖；1990年，Thomas用骨髓移植疗法治疗白血病获奖。然而，进行性癌症往往仍难以治疗，研究人员迫切需要开发出新型的癌症疗法。
19世纪晚期、20世纪初期，一种新型的癌症治疗理论开始流行，即通过激活机体免疫系统或许能作为攻击肿瘤细胞的新型疗法。通俗来说，、，即激活调动起患者自身的天然免疫系统，从此前对癌细胞的“麻木放纵”转变为“清醒攻击”。
当时有研究人员试图利用细菌感染患者来激活机体的免疫防御机制，但收效甚微。
科学家们意识到还需要进一步深入研究。很多研究人员参与到该领域，开展了密集的基础研究，同时他们也试图研究阐明调节机体免疫力的新型机制，以及机体免疫系统如何有效识别肿瘤细胞。
尽管研究人员取得了一定的进展，但是尝试开发革命性的抗癌疗法依然困难重重。
免疫系统的加速器和刹车器
人类机体免疫系统的基本属性是能够有效区分“自我”与“非自我”。 因此，在正常情况下，机体免疫系统往往能够自动攻击和清除外来入侵的细菌、病毒和其它威胁。
以免疫系统的主力军T细胞举例，一般情况下，这些T细胞在血液里循环的时候就会起到一个‘哨兵’的作用，遇到正常细胞就会把它归为“自我良民”。但人体一旦进入逐渐衰老阶段，或整体免疫力下降的时候，“哨兵”的作用会减弱。“T细胞种类也会越来越少，也就是能识别不同‘非自我’的花样变少了，就会造成识别失败。这样癌症细胞就能潜伏（电视剧）下来，一段时间后它的表面就会放出一些其他蛋白，并“迷惑”T细胞。
T细胞表面拥有特殊的受体，能结合一些“非自我”入侵物的结构，正是这样的结合能够触发机体免疫系统参与到防御过程中去。不过，仅仅这样还不够，往往还需要额外的蛋白质来充当T细胞“加速器”，以此免疫反应才得以完全成熟。
除“加速器”之外，还存在着给T细胞拖后腿的“刹车器”，这些“刹车器”会抑制机体免疫系统的激活。因此，很多研究人员做了大量的基础研究，并鉴别出T细胞的“刹车器”蛋白。
而“加速器”和“刹车器”之间的精细化平衡，对机体免疫系统的严密控制来说也非常重要。它既要保证免疫系统充分参与到抵御外来入侵者的攻击中，同时还要避免免疫系统过度激活从而引发健康细胞和组织出现自身免疫损伤。
免疫疗法新原理
20世纪90年代，艾利森在加利福尼亚大学的实验室对T细胞蛋白CTLA-4进行了深入研究，其是发现蛋白CTLA-4会作为T细胞“刹车器”的科学家之一。
其它研究小组彼时主要研究CTLA-4蛋白能否用来作为治疗自身免疫性疾病的靶点，而艾利森则有着完全不同的想法，他开发出一种特殊抗体，能够结合CTLA-4并且阻断其“刹车器”功能。他还研究CTLA-4阻断是否能够解除T细胞的“刹车器”，同时重新释放免疫系统攻击肿瘤细胞。
艾利森及其同事于1994年进行了首轮试验，随后他们又迅速对实验进行了重复。结果是惊人的：研究者所开发的特殊抗体能够抑制“刹车器”，并且释放机体免疫系统的抗肿瘤T细胞活性，从而成功治愈了患癌小鼠。
尽管当时制药行业对该成果兴趣不大，但艾利森一直投入于该项研究，希望能够开发出一种适用于人类的新型抗癌疗法。
与此同时，多个研究小组都获得了一些富有希望的研究结果。2010年，一项针对恶性黑色素瘤（皮肤癌的一种）患者的重要临床研究成果发表，多名患者身上的癌症症状消失了，而这样的治疗结果此前从未在患者群体中获得。
1992年，也就是在艾利森发现CTLA-4之前，来自日本的研究者本庶佑就发现了PD-1。PD-1是T细胞表面的另外一种特殊蛋白，为揭开该蛋白的角色，本庶佑多年来在京都大学的实验室里开展了一系列漂亮的研究。他表示，和CTLA-4类似，PD-1也能作为T细胞的“刹车器”，但作用机制有所不同。
本庶佑和其他研究小组的动物实验证明，阻断PD-1或许能作为抵御癌症的新型疗法。研究人员随后试图在癌症患者身上将PD-1作为一种治疗靶点。临床研究给出了积极数据，2012年的一项关键研究则明确了其治疗多种不同类型癌症的疗效。疗效是非常显著的，研究人员让一些转移性癌症患者的症状得到了长期缓解、或可能被治愈，这在以前基本是无法实现的。
研究人员初步证明了阻断CTLA-4和PD-1的效果后，临床治疗效果非常显著的。这种疗法目前被我们普遍熟知的说法是 “免疫检查点疗法”（immune checkpoint therapy），这种疗法从根本上改变了尤其是癌症晚期患者的治疗结果。
不过，和其它癌症疗法类似，免疫检查点疗法也会产生严重的副作用，甚至会危及患者生命。这主要源于过度免疫反应诱发了自身免疫反应，不过这点通常是可以控制的。目前，研究人员正在深入研究以阐明该疗法的分子机制，他们希望未来能够改善该疗法，从而能够减小副作用。
在上述两种疗法中，PD-1检查点疗法被认为更优，在多种类型癌症的治疗过程中能够有效发挥作用，包括肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤等。最新的临床研究结果则显示，同时靶向作用CTLA-4和PD-1的联合疗法或许能够更加有效地治疗黑色素瘤患者。
因此，艾利森和本庶佑希望能够将不同的疗法结合来解除免疫系统的抑制，从而更加有效地消除肿瘤。目前研究人员正在对多种类型癌症进行大量的检查点疗法，新的检查点蛋白也正在作为靶点进行测试。
100多年以来，科学家们一直希望能够通过改进患者自身的机体免疫系统来抵御癌症。在这两位诺贝尔奖获奖者取得重大发现之前，癌症临床研究所取得的进展并不显著，如今，检查点疗法带来了彻底治愈癌症的曙光，同时也从根本上改变了我们看待癌症和管理癌症的模式。
两位获奖者的关键成果：
Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.
Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736.
Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.
Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151.
Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027– 1034.
Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.
Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.
ZT:治愈癌症成为现实 美日科学家同获诺贝尔医学奖(图)
2018年诺贝尔生理学或医学奖得主：美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）
詹姆斯·艾利森（James P. Allison）是美国著名免疫学家，美国得克萨斯大学M·D·安德森癌症中心免疫学研究平台负责人、免疫学教授。艾利森被认为是分离出T细胞抗原（T-cell antigen）复合物蛋白的第一人，他同时发现，如果可以暂时抑制T细胞表面表达的CTLA-4这一免疫系统“分子刹车”的活性，就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积。他对T细胞发育和激活，以及及免疫系统“刹车”的卓越研究，为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路——释放免疫系统自身的能力来攻击肿瘤。
艾利森1948年8月7日出生于美国得克萨斯州，在得克萨斯大学奥斯汀分校获微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。他是美国国家科学院院士，霍华德·休斯医学研究所研究员。2014年，他获生命科学突破奖、唐奖生物技术医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖。2015年，艾利森获得有“诺奖风向标”之称的拉斯克临床医学研究奖。
本庶佑（Tasuku Honjo）日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授。
1942年1月27日，本庶佑出生于日本京都府。1975年取得京都大学医学博士学位。完成学业后，本庶曾在京都大学、东京大学医学部任助手。此一时间，他也兼任了美国卡内基研究所、美国国立卫生研究院的客座研究员，在许多美国研究机关以客座身份活动。1984年开始在京大专职，担任了京都大学基因实验设施的负责人。此后数十年，他又担任过弘前大学教授、京大研究科长、医学部学部长等职。2005年开始转为京大教授。本庶教授建立了免疫球蛋白类型转换的基本概念框架，他提出了一个解释抗体基因在模式转换中变化的模型。1992年，本庶首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因，这一发现为PD-1阻断建立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献，曾在2013年被《Science》评为年度十大科学突破之首。
北京时间10月1日17时30分许，瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布，将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予James P Allison和Tasuku Honjo。
他们将获得金质奖章、证书，并分享900万瑞典克朗（约合人民币696万元）的奖金。
截至2018年，诺贝尔生理学或医学奖共颁发109次，其中有39次是授予单个科学家。曾获此殊荣的女科学家共计12位。
2015年，凭借在青蒿素方面所做的贡献，药学家屠呦呦成为第一位摘得该奖的中国科学家。
关于诺贝尔奖：
1895年11月27日，瑞典著名化学家、硝化甘油炸药发明人阿尔弗雷德·伯恩哈德·诺贝尔（Alfred Bernhard Nobel）签署了他最后的遗嘱，将财产中的最大一份给了一系列奖项，即诺贝尔奖。诺贝尔奖分设物理、化学、生理学或医学、文学、和平和经济学六个奖项。
2018年诺贝尔奖奖只颁发物理、化学、生理学或医学、和平和经济学五个奖项，文学奖推迟颁发，替代方案为“计划于2019年颁发”。
诺贝尔奖的奖金来自诺贝尔所成立基金的利息或投资收益。随着诺贝尔基金的收益变化，诺贝尔奖的奖金有所浮动。
2001年至2011年的单项奖金为1000万瑞典克朗，2012年至2016年因基金收益下降，奖金下调为800万瑞典克朗。2017年，基金财务状况好转，奖金改为900万瑞典克朗。
诺贝尔生理学或医学奖近5年获奖者
2017年，三名美国科学家杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·扬，凭借他们在研究生物钟运行的分子机制方面的成就获奖。
2016年，日本科学家大隅良典凭借在细胞自噬机制研究中取得的成就获奖。
2015年，中国女药学家屠呦呦，以及爱尔兰科学家威廉·坎贝尔和日本科学家大村智，凭借他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就获奖。
2014年，拥有美国和英国国籍的科学家约翰·奥基夫以及两位挪威科学家梅－布里特·莫泽和爱德华·莫泽，凭借他们发现大脑定位系统细胞的研究获奖。
2013年，美国科学家詹姆斯·罗思曼、兰迪·谢克曼以及德国科学家托马斯·祖德霍夫，凭借他们发现细胞的囊泡运输调控机制获奖。
诺贝尔生理学或医学奖颁发以来的一些历史数据（1901-2017）：
108次
自1901年奖项以来，诺贝尔生理学或医学奖总共颁发了108次。期间有1915年、1916年、1917年、1918年、1921年、1925年、1940年、1941年和1942年九年没有颁发。在这108次颁奖中，39次授予了单个获奖者，32次由两人分享，37次由三人共享。
214人
到目前为止，诺贝尔化学奖共有214位获奖者，至今无人二度获得该奖项，平均年龄为58岁。最年轻的诺贝尔生理学或医学奖得主是加拿大外科医生、发明胰岛素的Frederick G. Banting，他在1923年被授予医学奖时仅32岁。最年长的得主则是美国病毒学家、发现肿瘤诱导病毒的Peyton Rous，他在1966年获得医学奖时已87岁。
12名女性
在214名诺贝尔生理学或医学奖的获奖者中，12人是女性。其中，美国细胞遗传学家Barabara McClintock是唯一一个由单个人独得该奖项的的获奖者。最近一次获得该奖项的女科学家是来自中国的屠呦呦。
