从新冠病理生理学角度挑战S蛋白疫苗

美国的两个mRNA疫苗风头很健，一时有曙光在前头之感。但我查了一下，尽管新冠肆虐全球已经有快一年了，全世界已经有7000万人病毒检察阳性（实际感染人数肯定上亿了），死亡人数也达150万，但对其病理生理，或通俗地讲，作用原理，还没搞清楚。

搞清作用原理，对治疗是否成功有很大关系。比如说胃溃疡，一直来机理不明，治疗效果有限，后来发现这是一种细菌感染引起的疾病，治疗也由吃抗酸药转移到抗菌素，溃疡病现在已经不是一个问题了。

很多流行病的机理是明确的，无论药物和疫苗，都能对症下药。但新冠的致病机理还不明确的，于是就有很多研究机构将矛头对准了新冠病毒上的S蛋白，因为S蛋白上面有一段可以结合到人体的ACE2受体上。目前走在前列的疫苗，都是针对S蛋白的，其基本假说是，如果S蛋白被抗体封住了，或特异性T细胞破坏了，那新冠病毒将无法进入人体细胞，也就不会引起接下来的症状了。

但是，S蛋白只是进门的钥匙，不是杀人的刀子。而且，S蛋白显然不是唯一的钥匙，有报道，新冠蛋白还可以结合CD147，CD46等受体。

新冠一般的病理生理过程是这样的：首先病毒在呼吸道粘膜表面，通过ACE2受体进入粘膜细胞，鼻毛，咳嗽反应等innate immune具有防御作用。就算大家都放开呼吸不戴口罩，也不会每一个人得新冠，区别就在于innate immune能力。然后，病毒开始繁殖，这时还没产生症状，就是所谓的潜伏期。当病毒繁殖到一定数量，会产生类似于感冒的呼吸道症状和全身症状，同时，新生的病毒开始离开呼吸道粘膜细胞，或者往外排出体外传播疾病，或者排入血循环，进入全身，再循ACE2或其它受体进入不同细胞。接下去的那些症状，如细胞因子风暴，血栓，暴死，休克等，机理还未搞清楚。很多发病机理是间接的，不一定非要病原进入局部细胞才会引起症状，如破伤风就是通过病原分泌的毒素引起症状的.

现在赌注已经下在S蛋白了，开弓没有回头箭。好在至少Pfizer 和Moderna的临床试验结果“那么好！”，就像那首文革颂曲，“就是好呀就是好，就是好”

我来唱个反调，这个赌注有可能是错的！关于临床试验结果，我在另外一篇文章中质疑过，有兴趣的可以看，https://blog.wenxuecity.com/myblog/70246/202012/4554.html

由于S蛋白成了目标抗原，新式疫苗直接就表达S蛋白，那所谓的中和抗体一定是针对ACE2受体测定的。

我现在来解释一下疫苗试验中的免疫原性immunogenecity试验是怎么做的。这里有四部：筛选，确认，定量，中和抗体确认。在96孔的检验板上面铺一层S蛋白，加入病人血清，再加入结合了信号的S蛋白，所谓Bridge ＥＬＩＳＡ。如果发现信号值高于阈值，说明可能有抗体，此为筛选试验。在那些阳性的标本中，加入S蛋白混合反应，如果信号值明显减低，说明这是真的抗体，此为确认试验。测定抗体的滴度，此为定量试验。最后一步中和抗体试验，通常是在细胞上做的，会寻找一种表达ACE2 受体的细胞，加入了S蛋白，这种细胞会产生可以测定的反应，如细胞增殖，再加入抗体后，如果细胞增殖减少了，那才是真正的中和抗体。

由于新冠病毒的具体致病基团不明，目前不但针对S蛋白的疫苗是这样测定中和抗体的，估计中国那些灭活疫苗，也是测定S蛋白中和抗体的。灭活疫苗是自然的病毒，究竟会对哪个部位产生中和抗体，还不好说。有临床试验表明，中国灭活疫苗的中和抗体值远低于美国的mRNA疫苗，这很正常，也许真正的致病基团就不是S蛋白。

那些针对S蛋白的疫苗面临的风险是，假如封闭S蛋白的作用不足以阻止新冠病毒的进一步病理生理反应，那麻烦不是一点点大。这场豪赌就是输了！

就像有人碰到了一个外星人，就赌打掉它的头可以杀死它，结果这种外星人的头断了不会死，反击过来，这个地球人就赌输了，没活路了。当然，在人类和新冠的搏斗中，不见得人类赌输一次就没活路了，但可能还要面对漫漫长夜。

这也就是现在各国都有很多种遵循不同研究线路的疫苗在并行进行中的原因，依赖自然病毒的灭活病毒，也是一条比较直观的路线，自然产生的抗体更可能有效。另外，这也确实需要一点运气，并不是所有病原都能做出有效疫苗。

对疫苗，还是要take it easy!