常规Mitsunobu反应构型变化
这类所谓的常规，指的是最常用的DEAD或者DIAD作为试剂时的情况。这种情况下，大多数产物都是构型翻转的。但也有一些构型保持的报道（详见：Mitsunobu反应[2] 真相大白！Mitsunobu反应构型不发生翻转的原因）。
正如上图所示，DEAD或者DIAD作为试剂，构型翻转还是保留，存在竞争反应。
如果反应按照Path 2进行，应该生成构型保持的产物。但DEAD生成的相应的肼负离子，具有相当的碱性，会夺取醇2的质子，导致5向4的转化，从而又会生成构型翻转的产物。
为此，有文章设计了更温和的试剂，不产生强碱性的中间体，更利于产物构型的控制。
产物构型可控的Mitsunobu反应
试剂的设计：
该类试剂可以方便地通过烷基膦制备，如下图所示。
其中，三丁基磷烷6a是一种无色、粘性的油，在室温氩气下可稳定至少6个月。当暴露在空气中时，发生水解，生成三丁基氧膦和二甲基丙二酸酯(DMM，pKa ~ 10)。
产物构型的控制：
结果如下表所示
1. 酸性对产物构型的影响：
苯环上的取代基吸电子性越强，羧酸的酸性越强，产物越倾向于构型保持。取代基供电性越强，酸性越弱，产物越倾向于构型翻转（entry 1-3）。
2. 空间位阻对产物构型的影响：
酸的位阻越大，产物越倾向于构型翻转（entry 4-7）。醇的位阻越大，越倾向于构型保持（entry 8 VS 9,12）。
3. 溶剂对产物构型的影响
DMF比甲苯更利于构型保持（entry 1 VS 8）。
反应机理：
为了解释上述实验结果，文章提出如下机理。
有兴趣的同学可以自己琢磨一下，为什么这个机理能解释上述实验结果？
以位阻对反应的影响为例。
酸的位阻越大，反应越倾向于按照Path 1进行。因为Path 1和Path 2第一步的竞争其实就是羧基离子1a和醇2对3’ 上的膦正离子的竞争。大位阻的羧基显然不利于生成5'。此时反应就倾向于按照path 1进行，生成构型翻转的产物（entry 4-7）。
参考文献：
Dimethylmalonyltrialkylphosphoranes: New General Reagents for Esterification Reactions Allowing Controlled Inversion or Retention of Configuration on Chiral Alcohols
Cite this: J. Org. Chem. 2003, 68, 4, 1597–1600
https://doi.org/10.1021/jo026639y
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