为了加快青蒿素抗疟的研究，全国523领导小组于1975年4月在成都召开523中草药专业会议，国家有关部委、军队总部和10省(自治区)、市和军区所属几十个单位的科技人员代表和有关领导共70多人出席。会上报告了云南黄蒿素治疗恶性疟疾和救治重症疟疾的疗效，以及山东黄花蒿素治疗间日疟的疗效。会议对青蒿素的研发进行了全面部署，一是尽快肯定青蒿素的速效、低毒、无交叉抗药性的基本评价；二是确定化学结构，进一步开展化学合成或结构改造；三是研制复方、简易制剂，便于军民就地取材群防群治和提高疗效。围绕这些重点的研究工作，组织全国“大会战”(资料13)。
1975～1977年，全国各有关单位同心协力，完成了一系列研究，调查植物黄花蒿的资源分布，确定青蒿素的生产工艺，研究青蒿素的药效学和毒理学特性，鉴定青蒿素的化学结构，开展青蒿素结构改造，制订青蒿素的含量测定方法和质量标准，扩大临床验证。特别是在下述几方面工作，动员了全国的有关科研机构，共同攻关。
1. 扩大临床验证
1975年重点任务是完成足够的临床试验病例数，以确认青蒿素的疗效和特点。1975年，李国桥小组在海南乐东县医院继续进行黄蒿素鼻饲救治脑型疟研究，并与东方县医院等合作，用黄蒿素鼻饲给药救治脑型疟36例，治愈率达91.7%，进一步肯定了黄蒿素用于救治脑型疟等重症疟疾的疗效[8]。同年7月，由全国523办公室安排，李国桥在乐东县医院举办了临床试验研讨班，并制订全国统一的临床试验方案。
成都会议后，用青蒿素各种制剂在我国海南、云南、河南、山东、江苏、湖北、四川、广西，以及老挝、柬埔寨治疗疟疾共2099例，其中恶性疟588例，间日疟1511例，平均退热时间和平均原虫转阴时间明显快于氯喹。青蒿素口服剂和注射剂近期疗效均达到100%；口服剂3天疗程的复燃率为50%左右，油混悬注射剂的复燃率为10%左右；用青蒿素鼻饲给药、油混悬和水混悬注射剂共治疗脑型疟141例，治愈率为91.5%。用于治疗孕妇患者，也未见不良反应；在海南、云南等地，对氯喹治疗失败的143例恶性疟病例，用青蒿素治疗均获成功，表明它与氯喹无交叉抗药性，适用于抗药性恶性疟的治疗。同期各地用青蒿提取物等简易制剂治疗4456例，疗效良好(资料14)。
2. 确定青蒿素的化学结构
中药研究所分离到青蒿素Ⅱ以后，曾经测试了它的熔点、比旋度、红外光谱、元素分析。1973年在北京医学院药学系林启寿教授关于确定功能基团及制备衍生物的建议下，用硼氢化钾等试剂与青蒿素Ⅱ进行反应，试图探索分子中是否有酮、醛类羰基存在。将反应产物和青蒿素Ⅱ的红外光谱相比，羰基峰消失，出现了羟基峰，当时认为青蒿素Ⅱ中含有酮基(资料15)。
中药研究所为加速结构测定的进展，1973年商请中国科学院上海有机化学研究所(以下简称有机化学所)合作进行青蒿素化学结构测定的研究。1974～1976年初，中药研究所先后派倪慕云、樊菊芬和刘静明到有机化学所与吴照华、吴毓林和周维善一起进行结构研究工作。1975年初，因青蒿素Ⅱ样品一度供应不上，由全国523办公室协调，山东省中医药研究所和云南药物所为化学结构测定支援了纯度较高的青蒿素结晶[1]。
1974年年初，倪慕云到有机化学所后，吴照华按照结构鉴定的惯例，将青蒿素Ⅱ反复重结晶至熔点不变，重新进行元素分析，以后又测定了核磁共振氢谱和碳谱、高分辨质谱等，明确了青蒿素的分子式、分子质量及其15个碳原子的种类。
吴照华和倪慕云、刘静明、樊菊芬通过化学反应、颜色反应和定量分析确定了青蒿素Ⅱ中内酯基团的存在，结合红外光谱，确定了原先认为的酮基峰实为内酯基峰。以后他们又进行了系列反应，确证青蒿素分子中不存在双键、三元环环氧及游离酮、醛类羰基等[9]。
1975年4月受鹰爪甲素分子结构中含有过氧基团的启发，吴照华和吴毓林通过定性和定量分析证实青蒿素也含有一个过氧基团。其后，他们又进行了青蒿素的硼氢化锌和硼氢化钠还原反应，高产率地获得了还原产物，通过定性试验确证过氧基团保留，通过核磁共振谱证明青蒿素的内酯被还原，生成由一对差向异构体组成的半内缩醛，这是一个十分罕见的内酯还原反应[10]。综合已有的实验数据，推定了一些分子结构的片段；再参考南斯拉夫化学家1972年从黄花蒿中分离到的arteannuin B(青蒿乙素)的化学结构，1975年下半年提出了一个含有过氧基内酯环的可能结构式[10]。
为了进一步阐明青蒿素的整体结构，中药研究所同时商请中国科学院生物物理研究所协作。1975年年底中国科学院生物物理研究所李鹏飞等用X射线单晶衍射法先确证了青蒿素的相对构型，1976年初由该所梁丽等以X射线反常衍射的方法确定了青蒿素的绝对构型[11]。由此确证青蒿素是一个仅由碳、氢、氧3种元素组成的含有过氧基团的倍半萜内酯，是与所有已知抗疟药化学结构完全不同的新型抗疟药。青蒿素化学结构的确证，为新一代抗疟药的发展奠定了科学基础。
1976年2月全国523办公室下达研发青蒿素衍生物的任务，1977年年底中国科学院上海药物研究所李英等和广西桂林制药厂刘旭等迅速研发了疗效优于青蒿素的蒿甲醚和青蒿琥酯注射剂。
3. 建立含量测定方法和制订质量标准
青蒿素化学结构的确定，为建立青蒿素含量测定方法和制订质量标准提供了必要的前提。1977年2月由523办公室周克鼎主持，在山东省中医药研究所举办青蒿素含量测定技术交流学习班(资料16)。参加学习班的除中医研究院中药研究所、山东中医药研究所和云南省药物研究所外，还有上海、广东、广西、江苏、河南、四川、湖北等地有关的药物研究所、制药厂等15个单位的专业人员，通过实地操作，交流各自建立的含量测定方法，比较了各种方法的优缺点。同年9月在中医研究院中药研究所再次举办含量测定技术交流学习班，以南京药学院和广州中医学院建立的紫外分光光度法为基础，讨论改进了操作方法，并在不同的仪器上比较其测定误差以后，一致认为此法的特异性、精密度和准确度都符合青蒿素原料药和制剂的测定要求，也便于基层药检部门执行。最后由沈璇坤(广州)、严克东(中国药品生物制品检定所)、罗泽渊(云南)、田樱(山东)、曾美怡(北京)共同完成紫外分光光度法测定青蒿素的文稿。青蒿素质量标准则是以中药研究所曾美怡起草的质量标准为主，参考云南和山东两单位起草的内容，制订出全国统一的青蒿素质量标准。
1977年底，已基本完成了青蒿素抗疟药的各项研究。1978年11月23～29日，全国523领导小组在江苏省扬州市主持召开了青蒿素治疗疟疾科研成果鉴定会。来自卫生部、国家科学技术委员会、总后勤部，有关省(自治区)、市、军区，各地区523办公室，主要研究单位和协作单位的一百多人参加会议。提交鉴定会的资料汇总，分为青蒿品种资源、青蒿素化学、药理学、质量标准、制剂工艺、生产工艺、临床和衍生物研发等12个专题汇报[1]。会议通过了青蒿素成果鉴定书。
1979年9月，由卫生部申报发明奖励，经国家科委评定，向卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理研究所、中国科学院上海有机化学研究所和广州中医学院6个单位颁发了《抗疟新药——青蒿素发明证书》，获国家技术发明奖二等奖。
回顾青蒿素发现的曲折跌宕过程，人们可以清楚地看到，青蒿素及其衍生物的成功，是当年国家处于科技欠发达时期，我国科学家群体自力更生，奋发图强，无私奉献，团结奋斗而奏响的一曲社会主义大协作的凯歌。
致谢：本节内容由当年523任务组织者和众多参与者，提供的大量原始资料和回忆记录写成。成文后又得到施凛荣、刘天伟、宁殿玺、焦岫卿等编委成员的修改和建议，黎润红提供参考意见，在此一并致谢。
参 考 文 献
[1] 张剑方.迟到的报告——五二三项目于青蒿素研发纪实. 广州：羊城晚报出版社，2006：1-8，16-19，21-23，26-28，32-35，36，50-52
[2] 黎润红. “523任务”与青蒿抗疟作用的再发现. 中国科技史杂志， 2011，32(4)：488-500
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[4] 李雅民. 青蒿素发现始末. 天津网-数字报刊[2011-10-14]
[5] 黎润红，饶毅，张大庆. “523任务”与青蒿素发现的历史探究.自然辩证法通讯， 2013，35(1)：107-121
[6] 屠呦呦编著. 青蒿及青蒿素类药物. 北京：化学工业出版社， 2009：1-2
[7] 中医研究院中药研究所药理研究室. 青蒿的药理研究. 新医药杂志，1979，(1)：23-33
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[9] 刘静明，倪慕云，樊菊芬，等. 青蒿素的结构和反应. 化学学报，1979，37(2)：129-143
[10] 李英，吴毓林. 青蒿素类化合物的药物化学和药理研究进展// 白东鲁，陈凯先. 药物化学进展. 北京：化学工业出版社，2005：435
[11] 中国科学院生物物理研究所抗疟药青蒿素协作组. 青蒿素的晶体结构及其绝对构型. 中国科学B辑，1979，(11)：1114-1128
参 考 资 料
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[2] 顾国明. 关于参加部分青蒿研究工作的回顾. 2004.6.5
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[4] 章国镇. 学习毛主席关于理论问题的重要指示. 把五二三工作促上去. 1975年5月16日，7月16日稿
[5] 中医研究院疟疾防治小组. 用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药的工作. 1972，3.4
[6] 中医研究院中药研究所“523”临床验证小组. 91# 临床验证小结. 1972
[7] 中医研究院中药研究所. 青蒿抗疟研究(1971～1978年)：26-34
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[11] 中医研究院中药研究所，中药青蒿抗疟研究. 1975，11：6-7
[12] 全国523办公室. 关于青蒿抗疟研究的情况. 1977.10
[13] 523中医中药专业组. 523中医中药专业座谈会简报(附件：1975年523中医中药研究计划表)
[14] 全国疟疾防治研究领导小组. 青蒿素鉴定书. 1978
[15] 章国镇. 中药研究所一九七三年科研工作总结. 1974
[16] 全国疟疾防治研究领导小组办公室. 青蒿含量测定技术交流学习班简报(见：《疟疾防治研究工作简报1977年第一期》)
(曾美怡 李国桥 李 英 李泽琳)
