公元322年初，王敦以清君侧为名起兵。他的军队在两个多月里很快就占领了建康。王敦虽然并未大肆杀戮异己，但还是在四月份杀害了很有名望的戴渊和周顗。
不久，王敦的党羽沈充也攻拔了吴国，杀了内史张茂。
当初，王敦听说梁州刺史甘卓起兵勤王，大为恐惧。甘卓兄长的儿子甘卬是王敦的参军，王敦便让甘卬回去并带话给甘卓说：“使君的这一举动自然是作为臣子的气节，我也不责怪你。我家族的事情紧急，才不得不这样做。假如使君带兵回到襄阳，我将和使君相好如初。”甘卓虽然仰慕忠义，然而秉性却多疑少决。大军抵达猪口时，他得到王敦的口信，便再次犹豫，想等待其他地方勤王的军队来了后和他们同时出发，于是逗留了几十天不前进。
王敦军队占领了建康后，便派遣朝廷使节持着驺虞幡来到甘卓的驻军。甘卓听说周顗和戴渊都死了，流泪跟甘卬说：“我所担忧的正是现在。如今圣上平安，太子无恙，我的大军虽然在王敦的上游，但不敢贸然做出危及社稷的匆促决定。如果我径自占据武昌，王敦为形势所逼，必然劫持天子以断绝四海的希望。因此我还不如回军襄阳，再考虑其他办法。”于是即刻命令撤军。都尉秦康和乐道融劝说甘卓道：“我们现在如果分兵截断彭泽，让王敦上下不得相救，那么他的部众就会自然离散，我们即可一战就把他拿下。将军既然起了义兵而现在又中途停止，我们私下觉得将军不应这么做。况且将军的部下和士卒各自追求自己的利益，即使将军要他们回到西边去，他们也未必会答应。”甘卓不听。乐道融日夜痛苦劝谏，甘卓执意不肯；乐道融因此很快就因忧愤而去世了。甘卓性格本来宽和，这次却忽然变得这么固执，坚持要回襄阳，意气用事，举止失常，有见识的人都知道他离死期不远了。
王敦任命西阳王司马羕为太宰，加任王导为尚书令，王廙为荆州刺史。王敦又调换朝廷官员以及各个地方镇守，被调职和黜免的有几百人。他的政令朝行暮改，随心所欲。王敦准备回武昌前，谢鲲劝他说：“明公到京都以来，称病一直不朝见主上，因此虽然建了大功而人心其实并未归附。今天明公如果去朝见天子，君臣之间释然和解，那么天下人都会心悦诚服。”王敦问道：“你能担保宫内将不会有变故吗？”谢鲲说：“我近日入宫觐见，主上侧身躺在御席上。因为迟迟见不到明公，宫廷和朝廷各省都很安静，所以一定没问题。明公如果入朝，我请侍从明公一块去。”王敦勃然大怒道：“我即使把你这帮几百号人都杀了，对时势也不会有什么影响！”终竟不肯去朝见晋元帝而直接回武昌去了。
夏四月，王敦回到武昌。当初，宜都内史天门人周级听说谯王司马承起兵，便派他兄长的儿子周该暗中前往长沙。周级跟周该说：“我曾经疾恨王敦带有欺陵皇上的野心，如今他果然举兵叛逆，有危害社稷的势头。谯王是宗室的名望，身据藩州的重任，如今又高举义旗，誓师部众，打算袭击武昌。甘安南少年时就有勇名，军队和装备在当今都算是第一流的，听说他和谯王已定期举义。这正是烈士举义的季节，也是我拼死报国的时候。你能够促成我的大志，向谯王表示我的决心吗？”周该欣然奉命，秘密前往湘州，与司马承相见，转达周级至诚的决心。司马承非常高兴。
王敦的部将魏乂等人对湘州进攻得很急。司马承派遣周该和从事周崎抄小路出外求救，但不幸都被巡逻兵捉获。魏乂让周崎给城里的守军喊话，声称大将军已攻克了建康，甘卓也回到襄阳去了，外援理应全部断绝。周崎假装答应，来到城下时，却大喊道：“援兵很快就到了，你们大家一定要努力坚守！”魏乂因而把他杀了。魏乂又严刑拷打周该，周该始终不肯供认是谁派他来的，周级因而免于一死。
魏乂等人攻城日益加急，王敦又把他收到的朝廷大臣给他的书信，叫魏乂射进长沙城里给司马承看。结果城里都知道京都陷落，大家无不惆怅惋惜。两军相持了近百日，虞望每次出战总是身先士卒，最后力战而死。刘翼也战死了，死伤的士兵不计其数。不久，魏乂攻拔长沙，司马承等人都被俘虏。魏乂将要杀害虞悝时，他的子弟们对着他号啕痛哭。虞悝说：“人生下来总要死的，如今我们阖门成为忠义之鬼，还有什么好遗恨的！”
舂陵令易雄先前也奉诏到各处驰送檄文，罗列王敦的罪状，还在县境之内招募义兵，几天里就募到上千人，然后带上干粮和兵器去和王敦军队作战。魏乂和李恆攻打他的部队，易雄勉励他的部众，坚持了几十天，士卒死伤了很多。易雄最终力屈城陷，被魏乂俘虏。
魏乂用槛车载着司马承和易雄把他们送到武昌去。司马承的佐吏都跑散了，只有主簿桓雄、西曹书佐韩阶、从事武延，毁了官服把自己变成书僮，跟从司马承不离左右。魏乂看到桓雄相貌举止都不像平常人，担心出事就把他杀了。韩阶和武延不但没有因此害怕，反而更加坚决地跟随着司马承。荆州刺史王廙秉承王敦的旨意，派人在路上就把司马承给杀了。韩阶和武延一直把司马承的棺柩送到京都，安葬之后方才离去。
易雄抵达武昌，意气慷慨，毫无惧容。王敦派人将他所写的檄文给易雄看，接着数落他的罪状。易雄说：“这些事的确都有。只可惜我位微力弱，不能匡救国难。今日的死，是我自愿的！”王敦因为他的义正辞严，不方便马上杀他，便释放了易雄，让他就舍。大家都向他道贺，易雄笑着说：“我昨夜梦见自己乘车，车旁挂着块肉。肉必定有筋，筋也就是斤的意思，车旁有斤，就意味着斩，你们觉得我还活得了吗！”后来王敦果然暗中派人把他杀害了。
魏乂张榜急着要得到邓骞，乡亲们无不为他担忧。邓骞笑道：“这是要用我而已。他们刚得到湘州，又杀害了很多忠良，所以想求我出来安抚民众。”便直接前往诣见魏乂。魏乂喜出望外地说：“先生就是古时的解扬。”便聘请他为别驾。
晋元帝下诏任命陶侃领湘州刺史。但王敦上表让陶侃再回到广州去，加他为散骑常侍。
甘卓家里人都劝甘卓得防备王敦，甘卓不听，反而解散了他的部队，让士兵回去佃作。甘卓脾气变得很古怪，旁人一劝他什么就动怒生气。襄阳太守周虑暗中秉承王敦的旨意，借口湖中多鱼，便劝甘卓派左右随从尽数外出捕鱼。五月，周虑带兵袭击甘卓的府邸，在寝室里把他杀了，然后将他的首级送给王敦，还杀了他的几个儿子。王敦于是任命周访的儿子从事中郎周抚负责沔北的军事，代替甘卓镇守沔中。
王敦得志以后，越来越暴虐傲慢，全国各地对朝廷的贡献品大多都到了他的府里，朝廷的将相和地方的州牧也都出自他的门下。王敦以沈充和钱凤作为他的谋主，唯二人之言是从，他俩说谁的坏话谁就没有活路。王敦还以诸葛瑶、邓岳、周抚、李恒、谢雍为爪牙。沈充等人都是险恶骄恣的家伙，因此开始大建府邸，侵犯他人的田宅，在市场和道路上公然掠夺，有见识的人们都知道王敦最终的失败为期不远了。
兖州刺史郗鉴在邹山三年，有几万部众。因为战争不停，百姓饥馑，所以他们只能掘洞抓野鼠和找躲藏在岩穴里的燕子吃。又被后赵逼迫，退到合肥。尚书右仆射纪瞻知道郗鉴优雅清廉，德高望重，应当参与朝廷内阁，便上疏请求征召他入朝。于是朝廷征拜郗鉴为尚书。郗鉴走了后，徐州和兖州之间许多坚持抗战的民间堡垒多数都投降了石勒的后赵，后赵在这些地方安置守宰以安抚百姓。
王敦然后自己担任宁益二州的都督。冬十月，荆州刺史武陵侯王廙去世。王廙字世将，是王敦和王导的堂弟，也是晋元帝的姨弟。父亲王正曾任尚书郎。王廙年轻时就能文，涉猎很广，既工书画，又善音乐，还会射御、博弈、杂技。王廙后来出任濮阳太守。司马睿出镇江东时，王廙放弃了他郡守的职位过江投奔他。司马睿见到他很高兴，任命他为司马，并经常去守卫庐江和鄱阳二郡。王廙还参与讨伐周馥和杜韬，因功封冠军将军，出镇石头，领丞相军谘祭酒。后来因为宗族的关系被王敦任命为宁远将军兼荆州刺史。即使这样，王廙去世时，晋元帝还因为亲戚的关系，十分悲痛。王廙的丧事回到京都时，皇太子司马绍亲临葬礼，像家人一样对棺柩下拜。晋元帝还追赠他侍中和骠骑将军。谢鲲这时也刚去世，司马绍在给温峤的信上说：“刚刚哀痛谢鲲，对他念不绝口，现在世将又这么快就走了。他俩都是盛年隽才，却未能实现自己的大志，实在让人痛彻于心。王廙精通历史，多才多艺；而谢鲲则很有远见卓识。他的话虽然未必会让人改变看法，但很让人回味不倦，近来不容易再有这样的人才了。”
王敦接着任命下邳内史王邃负责青、徐、幽、平四州的军事，出镇淮阴；任命卫将军王含负责沔南的军事，领荆州刺史；任命武昌太守丹杨人王谅为交州刺史。新昌太守梁硕这时起兵造反。
十一月，朝廷任命司徒临颖公荀组为太尉，但荀组很快就去世了。朝廷因此取消了司徒的官职，把它并入丞相府。王敦便将司徒府的官员都转到他在建康的留守府第里去。那时京师大雾，黑气弥漫天空，弄得日月无光。晋元帝因为忧愤成疾，于闰十一月十四（己丑日）去世，死时四十七岁。司空王导接受遣诏辅政。
晋元帝恭俭有馀而明断不足，所以中兴的大业尚未恢复而祸乱内兴。他生性简朴节俭，容纳直言，虚心对待臣下。最初出镇江东时，经常因为酗酒废事，王导深切地劝谏过他。有一次，司马睿给他倒了杯酒命令他喝，王导把酒杯倒过来把酒全洒了。司马睿看到他那么严肃认真的样子，从那以后真的把酒给戒了。有司曾经上奏说，太极殿的广室里应当安放大红色的帷帐，晋元帝说：“汉文集上写有‘皁囊为帷’。”便命令侍从冬天用青布，夏天则用青粗麻作帷帐。晋元帝将要娶贵人时，有司请求到市场去购买雀钗，晋元帝因为麻烦和花钱而不肯。他所宠幸的郑夫人衣服没有花文色彩。他从母的弟弟王暠为母亲盖房子超标，晋元帝流着泪制止了他。然而晋室不断遭到战乱，朝廷沦落搬迁。但是天命未改，皇室还是得到很多大臣将领的献策和扶助。因为匈奴刘氏和羯人石氏的侵扰，东晋所能控制的地盘不过长江周围和吴楚一带。晋元帝自己终于经不住外侵内扰，在忧愤中与世长辞。他虽然恭俭的仁德充裕，但是雄武的气量不足。秦朝时有看风水的人说：“五百年后金陵有天子气”。秦始皇东游时因为厌恶这一说法，便把金陵改名为秣陵，意思是放马种草的地方，同时又铲平北山想断绝它的风水。待到孙权称帝时，自以为应了当年风水师的预言。但孙盛则认为从秦始皇到孙氏只有四百三十七年，考证他的历数，时间还不够。司马睿渡江时，离那时是五百二十六年，所以真人的应验指的是他。咸宁初（晋武帝年号，约276年），暴风把在东莞（今山东日照和潍坊以及临沂三地交界处）太社里的大树吹折了，太社里出现青气，占卜的都认为东莞有帝王的祥瑞。晋武帝觉得不对头，便改封东莞王为琅邪王，也就是晋元帝的祖父琅邪武王。东吴灭亡时，王濬其实最先到达建邺，而孙皓的归降款曲以及玉玺却先送到琅邪去了。天意人事，这些都符合中兴的征兆。太安（晋惠帝年号，约在302年）年间，童谣说：“五马浮渡江，一马化为龙。”到永嘉中年，岁星、镇星、荧惑、太白都聚集在斗宿和牛宿之间，有见识的人都认为吴越一带会出帝王。这年，果然王室沦覆，当时还是琅邪王的晋元帝与西阳、汝南、南顿、彭城等五王差不多同时过江，而琅邪王最终登上大位，应了“一马化为龙”。当初，玄石图上有“牛继马后”，所以司马懿非常担心姓牛的人，于是专门制作了个里面隔开的酒壶也就是所谓二榼。司马懿先喝了壶里的佳酿，然后用另一边的毒酒鸩杀他的部将牛金。后来有传说认为司马睿的父亲琅邪恭王的王妃夏侯氏和一个姓牛的小官吏私通而生了晋元帝，所以也符合这一籤言。
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