公元354年正月，由于中军将军兼扬州刺史殷浩的一连窜失误，朝廷迫于桓温的压力，不得已而将殷浩免为庶人。从此朝廷内外的大权全部归于桓温。
殷浩下台后，桓温任命前会稽内史王述为扬州刺史。
二月，桓温率领步骑四万人从江陵出发。水军从襄阳进入均口，来到南乡，步兵则从淅川直抵武关（在今陕西丹凤）。同时命令梁州刺史司马勋出兵子午道，配合大军伐秦。
桓温率领大军进攻上洛，俘获了前秦荆州刺史郭敬；接着又进击青泥，再次大败敌军。司马勋劫掠前秦西部边境，西凉的秦州刺史王擢也进攻陈仓响应桓温。前秦君主苻健派太子苻苌、丞相苻雄、淮南王苻生、平昌王苻菁、北平王苻硕率领五万大军，准备在峣柳城和愁思堆抵御桓温。
夏四月，桓温的军队和前秦军队在蓝田大战。前秦淮南王苻生单骑突入晋军阵容，出入十来回，如入无人之境，杀伤很多东晋将士。桓温部将应庭和刘泓出战苻生，都被他杀了，将士死伤数以千计。桓温奋力督促部众力战，秦兵这才退败。桓温的弟弟将军桓冲又在白鹿原打败秦丞相苻雄。苻雄退下后，却带领七千骑兵到子午谷偷袭并打败了司马勋，司马勋只好退到女娲堡。
桓温继续转战而前，不久，来到灞上。前秦太子苻苌等人退驻城南，前秦君主苻健带着六千老弱将士固守长安小城，派大司马雷弱儿等人率领全部精兵三万，与苻苌合兵抗拒桓温。长安周围的三辅郡县都来投降晋军。桓温安抚晓谕居民，让他们安居乐业，不要被战乱打扰。居民们争相拿着牛肉陈酒来犒劳将士，男女夹路欢迎大军。不少老人流泪叹息道：“想不到今天又能看到官军！”
王擢攻拔了陈仓，杀了前秦扶风内史毛难。
北海人王猛，字景略，少年时即好学，倜傥而有大志。因为他不屑于干琐事，所以人们都轻视他。王猛家在魏郡，小时候很贫贱，以卖畚箕为业。他曾去洛阳卖畚箕，有一人愿出高价买他的畚箕，但没有带钱币，于是说道：“我家离这里不远，你可以随我去取钱。”王猛贪图他出的价高便跟了去。走了一段路，不知不觉忽然来到一座深山，见到一位父老，须发都皓然如雪，坐在一张胡床上。他身边有十来人，其中一人引王猛进来拜见父老。白发父老说：“王公为何来拜我！”便付给他畚箕所值的十倍价钱，然后让人送他出去。王猛出去之后，回头一看，只有一座高山而已。
王猛相貌英俊魁伟。他博学多才，尤其喜好兵书。他态度严谨持重，气度雄远，因为不屑于考虑细琐的小事，也不和一般人打交道，所以浮华的人士都看不起并讥笑他。王猛悠然自得，不以为怀。他年轻时曾游于邺都，当时很少人能了解他的才识。只有徐统见到他感到十分惊奇，召他为功曹。王猛跑走不肯就任，便隐居在华阴山。他怀着佐世的大志，希望遇上龙颜的主人，收起羽翼等待时机，看到风云后才肯动作。
王猛听说桓温入关，便披着粗布大衣前往见他，一边抓身上的虱子一边高谈当世的紧急事务，旁若无人。桓温对他感到十分惊异，问道：“我奉天子的命令，率领十万精锐来为百姓驱除残贼，却没看到什么三秦的豪杰来相见，这是什么原因？”王猛说：“明公不远千里，深入敌境。如今长安近在咫尺，而明公却不肯渡过灞水。百姓不知道明公真实的意图，所以不肯前来。”桓温默然无以回应，只是徐徐地说道：“江东没人能和先生相比！”便任命王猛为军谋祭酒。
桓温派桓冲与前秦丞相苻雄等人在白鹿原大战，结果桓冲出师不利，将士阵亡了一万多人。起初，桓温指望抢收秦麦作为军粮。然而秦人将麦子全割了，坚壁清野以待晋军，桓温军队因此缺乏粮食。
六月，桓温迁徙关中三千多户人家东归。他还任命王猛为高官督护，想和他一道回到东边。据说王猛回到华阴山咨询他的师傅，师傅说：“你怎么能和桓温共事！你在这里自然可以富贵，何必非要远行！”王猛因此坚决推辞，不肯就任。
原来守卫灞城的前秦叛将呼延毒率领部众一万人跟从桓温东归。前秦太子苻苌等人跟随在桓温大军后头，不时骚扰攻击他们。待到桓温抵达潼关时，他的军队已经屡次失败，伤亡和逃失的数以万计。
桓温驻兵灞上时，顺阳太守薛珍曾劝桓温直接进逼长安，桓温不肯。薛珍便率领偏师独自渡过灞水，颇有斩获。比及桓温退兵时，薛珍才回来，还标榜自己，在众人面前大肆宣扬，自夸自己的勇敢，而把失败归咎于桓温的持重。桓温一怒之下把他杀了。
当初，桓温自以为自己的雄姿和风度都可以和司马懿以及刘琨等人相比。有人把他和王敦相比，桓温还觉得很不高兴。比及北伐回来后，在北方获得一位能歌善舞的老婢。桓温去访问她，发现原来是刘琨当年的歌舞伎。她一见到桓温，便情不自禁地哭了。桓温问她原故，老婢答道：“明公长得很像刘司空。”桓温非常高兴，到外头整理了衣冠，然后又叫老婢来问话。老婢说：“脸很像，就是薄了点；眼睛也很像，就是小了点；胡须也很像，就是太红了点；身材也很像，就是矮了点；声音也很像，就是娘娘味多了点。”桓温气得不行，于是脱冠解带，昏然而睡，连续几天都闷闷不乐。
前秦丞相苻雄前去陈仓进击司马勋和王擢。司马勋逃回到汉中，王擢则逃到略阳。
九月，桓温伐秦回来，晋穆帝派侍中和黄门到襄阳去犒劳桓温。于是桓温伐秦，虽有蓝田的胜利，最终却无功而返。
再说姚襄背叛了东晋之后，于公元354年二月，派使者去投降了前燕。五月，江西流民郭敞等一千多人捉了东晋陈留内史刘仕后投降了姚襄。建康受到很大震动，朝廷便任命吏部尚书周闵为中军将军，进驻中堂；同时让豫州刺史谢尚从历阳回来保卫京师，加强长江的江防守备。
公元355年四月，姚襄的将佐部众都是北方人，大家都劝姚襄北还。姚襄答应了，便率军北上，自称大将军和大单于。五月，姚襄进攻在外黄的东晋冠军将军高季，但被高季打败。不幸高季很快病故，姚襄于是收领了他流散的士卒，并加以抚恤，于是队伍重新振作起来，接着进据许昌。
秋七月，朝廷任命吏部尚书周闵为左仆射。
有人跟会稽王司马昱告密说：“武陵王司马晞在宅第中大肆制作兵器，可能有非同寻常的阴谋。”司马昱以前的太常王彪之说：“武陵王的志向，最多也就是赶着几只猪好玩而己。希望殿下静下来想想，好平息这种无稽之谈，让这些谣言不再出现！”司马昱听从了他的劝告。
冬十月，朝廷任命豫州刺史谢尚为镇西将军，负责并、冀、幽三州，出镇寿春。谢尚于是收罗音乐人才，并制作石磬，为朝廷准备太乐。江东之所以有钟石的音乐，都是因为谢尚开始的。
公元356年初，桓温因母亲孔氏去世，上疏请求解职，想送葬到宛陵。朝廷下诏不许他辞职，追赠孔氏为临贺太夫人，并授给她印绶，还派侍中去吊唁，派谒者去监护丧事。半个月之中，朝廷的使者来了八次，皇家的轻便马车在路上络绎不绝。二月，桓温安葬了母亲后又回来视事，便请求迁都洛阳，修复皇陵。他奏章上了有十多道，朝廷都不同意，只是又拜桓温为征讨大都督，负责司、冀二州的军事，以讨伐姚襄。
五月，姚襄准备进军河东，打算夺取关中，于是从许昌出发到洛阳去攻打原来冉闵的部将周成。然而姚襄进攻洛阳，一个多月都无法攻克。
桓温从江陵出发再次北伐，派督护高武进据鲁阳，辅国将军戴施进驻河上，自己率领舟师直逼许昌洛阳一带。因为谯梁的水道已经打通，桓温便请徐州和豫州的兵马随着淮水和泗水进入黄河。桓温从江陵出发后，经过金墉城，见到年轻时自己担任琅邪太守时所种的柳树都已经有十围那么大了，感慨地说：“木犹如此，人何以堪！”便攀折一些柳树的枝条，流下了眼泪。桓温于是渡过淮泗，来到城北，和各位僚属登上平乘楼。他瞭望着中原，叹道：“导致神州陆沉，百年都城变为丘墟，王夷甫（王衍）等人不得不对此负责！”记室陈郡人袁宏说：“时运自有兴废，难道一定得是这些人的过错？”桓温变了脸严肃地说：“当年刘景升（三国刘表）有一只千斤大牛，吃的刍豆要比平常的牛多出十倍。然而负重走远路，却不如一只赢弱的母牛。魏武帝进入荆州后，把它杀了犒劳大军。”口气非常认真，在座的无不失色。
八月，桓温来到伊水，姚襄撤了洛阳之围，回军抗拒晋兵。他把精锐部队藏匿在伊水北面的树林中，派使者跟桓温说：“承蒙明公亲自率领王师前来，姚襄如今准备归降朝廷。希望明公命令三军稍稍退却，我将拜伏在路边迎接明公。”桓温跟使者说：“我自己前来收复中原，敬拜皇家山陵，从不干预姚君的事情。姚君如果想来随时都可以前来。相见就在近处，何必麻烦派什么使者！”
姚襄拒水而战。桓温军队结成阵容稳步推进，他亲自身披铠甲督战。姚襄部众大败，阵亡了几千人。姚襄带领麾下几千骑兵逃到洛阳的北山，当夜，老百姓抛弃妻儿跟随姚襄逃亡的多达五千馀人。姚襄退据阳乡，投奔他的又有四千多户。姚襄勇而爱民，虽然屡战屡败，但只要百姓知道姚襄的所在，都立刻会扶老携幼去投奔他。
桓温军中传言说姚襄已经因重伤而死，许昌洛阳一带落到桓温手里的的军民，不管男女无不望北哭泣。姚襄往西退走，桓温追赶不及。弘农人杨亮从姚襄那里前来投奔，桓温问他姚襄的为人，杨亮答道：“姚襄神采明朗，器宇非凡，可以和孙策相比，但比孙策更加雄武。”
周成带领他的部众出降，桓温因此占领了洛阳。桓温驻军在原来的太极殿前面，后又迁转到金墉城。不久，桓温拜谒各个皇陵，有毁坏的及时修复，并为各个皇陵安置看护官吏。桓温又上表任命镇西将军谢尚负责司州的军事，出镇洛阳，但谢尚因为疾病无法上任。桓温由于谢尚还没来，便留下颍川太守毛穆之、督护陈午、河南太守戴施带领二千人卫戍洛阳，保护山陵，迁徙投降的军人三千多家到长江和汉江之间的地带，然后带着周成东归。桓温又派西阳太守滕畯从黄城出发，去讨伐蛮贼文卢等人，同时派江夏相刘岵和义阳太守胡骥去讨伐妖贼李弘，很快把他们都消灭了，并将首领们的首级送到京都。然而桓温凯旋之后不久，司、豫、青、兗四州又再次陷落，不为东晋所有。
这年十一月，东晋徐州刺史荀羡听说原来向他求救的鲜卑别部段龛已经失败，只好退回到下邳，留下将军诸葛攸和高平太守刘庄带领三千人守卫琅邪；参军谯国人戴逯和萧鎋带领二千人守卫泰山。当时，前燕阳城王慕容兰带着数万部众驻在汴城，成为边境的祸害。荀羡从光水引汶水打通渠道，然后抵达东阿征伐慕容兰。两军对阵，晋军大败燕军并阵斩了慕容兰。晋穆帝因功准备给荀羡封爵，但他坚决推辞不受。
朝廷下诏派遣兼司空散骑常侍车灌等人持节前往洛阳，负责修复那里的五座皇陵。十二月，晋穆帝以及大臣们都身穿緦服（细麻布丧服，是五服中最轻的丧服），在建康的太极殿服丧三日。
司州都督谢尚因为疾病不能成行，朝廷便任命王廙的儿子丹杨尹王胡之代领其职。王胡之尚未动身谢尚就去世了。
这年，仇池公杨国的叔父杨俊杀了杨国自立。朝廷顺水推舟，任命杨俊为仇池公。杨国的儿子杨安投奔前秦。
公元357年正月初一，晋穆帝成年加元服。太后下诏归政，大赦，同时改元。太后迁居到崇德宫。八月，晋穆帝立皇后何氏。何后是原散骑侍郎庐江人何淮的女儿。十二月，朝廷任命太常王彪之为左仆射。
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