公元365年二月，晋哀帝因为滥吃仙药，在西堂去世。晋哀帝没有子嗣，皇太后于是下诏让晋哀帝的弟弟琅邪王司马奕继承大统。百官到琅邪府第迎接他登基。当天，司马奕即皇帝位，成为晋废帝。
六月，东晋益州刺史建城公周抚去世。周抚在益州三十多年，很有威信和仁惠。朝廷下诏任命他的儿子犍为太守周楚接替他。
秋七月，朝廷迁徙会稽王司马昱重新为琅邪王。琅邪王一般都是王储，所以司马昱再三辞让，仍然自称会稽王。
不久，晋废帝立妃子庾氏为皇后。皇后是庾冰的女儿。接着，朝廷又立琅邪王司马昱的儿子司马昌明为会稽王。
东晋梁州刺史司马勋，为政残酷凶暴，治中、别驾以及州里的随从左右，凡是言语忤逆他的意旨，动不动当场就让手下杀了他们，或者亲手将他们射杀。司马勋还常有据蜀自立的野心，但因为害怕周抚，不敢发作。比及周抚去世，司马勋马上举兵造反。别驾雍端和西戎司马隗粹都恳切劝谏，司马勋竟然把他们都杀了，然后自称梁益二州州牧和成都王。十一月，司马勋带兵进入剑阁，攻打涪城，西夷校尉毌丘暐弃城逃走。不久，司马勋将益州刺史周楚包围在成都。大司马桓温上表任命鹰扬将军江夏相义阳人朱序为征讨都护，前去救成都。
十二月，朝廷任命尚书王彪之为仆射。
公元366年春三月，荆州刺史桓豁派督护桓罴进攻南郑，讨伐司马勋。
夏五月，晋废帝皇后庾氏去世。同时，东晋征讨都护朱序和周楚一道出击司马勋，彻底打败他，并生擒了司马勋及其党羽，送交给大司马桓温。桓温把他们都杀了，然后将首级送到建康。
秋七月，东晋将孝皇后安葬在敬平陵。同时，前秦辅国将军王猛、前将军杨安、扬武将军姚苌等人率领部众二万入侵荆州，进攻南乡郡。东晋荆州刺史桓豁前去相救。八月，桓豁进军新野。前秦军队劫掠了安阳的民众一万多户后回去了。
九月，朝廷下诏赦免梁益二州卷入司马勋叛乱的人们。
冬十月，东晋提升司徒司马昱为丞相、负责尚书事务，入朝不用一步一趋，赞拜也不用自报姓名，还可以带剑穿鞋上殿。
这一年，朝廷任命仇池公杨世为秦州刺史，杨世的弟弟杨统为武都太守。杨世同时也向前秦称臣，前秦也任命杨世为南秦州刺史。
徐兖二州刺史庾希，仗着自己是皇后的至亲，兄弟一同显贵，因此受到桓温的忌恨。
同年十二月，东晋南阳督护赵亿占据宛城投降前燕，宛城太守桓澹退保新野。前燕派遣南中郎将赵盘从鲁阳去卫戌宛城。
公元367年春正月，桓温借口庾希不能及时派兵救助鲁阳和高平，把他免官。
五月，荆州刺史桓豁和竟陵太守罗崇进攻并占领了宛城。赵亿逃走，赵盘则退到鲁阳。桓豁乘胜追击，在雉城生擒了赵盘，将他送到京师，然后留下军队卫戌宛城后回去。
九月，朝廷任命会稽内史郗愔负责徐、兖、青、幽四州以及扬州的晋陵的军事、兼徐兖二州刺史，出镇京口。
公元368年十二月，朝廷赋予大司马桓温特殊的礼节，位在诸侯王之上。
公元369年春三月，桓温请求和徐兖二州刺史郗愔、江州刺史桓冲、豫州刺史袁真等人共同讨伐前燕。当初，郗愔在北府京口时，桓温常说：“京口的酒可饮，兵可用。”所以很不想让郗愔占据这一职位。而郗愔不太懂得时务，反而写信给桓温，说要和他一道赞助王室，请求率领所部出兵河上。郗愔的儿子郗超当时担任桓温的参军，看到父亲给桓温的信还没打开，就取来偷看，结果吓得肝肠寸裂，急忙修改了郗愔的书信，说自己并非将帅之才，不堪军旅，既老且病，想请求讨个悠闲的地方休养，劝桓温代领自己所统的部众。桓温看到这封被篡改的信后非常高兴，当即转郗愔为冠军将军兼会稽内史，桓温然后自领徐兖二州刺史。夏四月，桓温率领步骑五万从姑孰出发。
桓温兵出兖州讨伐前燕。郗超劝他道：“这趟出征路途遥远，汴水又浅，我担心漕运难以通行。”桓温没当做回事。六月，桓温抵达金乡，因为天旱，水道果然不通。桓温派冠军将军毛虎生带兵到巨野去挖凿三百里水道，引汶水汇入清水。毛虎生是东晋名将毛宝的儿子。桓温于是率领水师从清水进入黄河，战船首尾相接达数百里。郗超说：“从清水进入黄河，后勤运输还是挺困难的。如果敌寇坚守不战，我们的后勤又断绝了，那么只好依靠敌人的粮食作为资源。但一旦他们坚壁清野，我们将一无所得。这是危险的计划。明公不如率领全部军队直趋邺城，对方害怕明公的威名，必定望风逃溃，往北逃回到辽碣一带。对方如果能够出战，那么大事可以立即解决。如果他们决定坚守邺城，现在正值盛夏，将很难守得住。周围的百姓和田野，将都被我们所拥有，易水以南的地方就必然全部归顺朝廷。但我担心明公会以为这一计策未免有点轻率，胜负也未必有把握。所以如果保险起见，则不如在黄河和济水一带驻军，控制后勤的漕运，等待粮草储备充裕之后，到来夏才大举进兵。这样虽然会耽误一些时间，然而成功的机率大大增加。放弃这两个计策而直接率军北上，一旦进不能速战速决，那么退一定会有重重麻烦。贼寇因为目前的形势，肯定会想法跟我们拖延时间。待到秋冬季节来临，水道将会更加阻滞。而且北方寒冻来得早，三军的御寒衣裤又很少。所以我怕到时明公所担忧的，将不单单是缺乏粮草而已。”桓温又没把他的话当回事。
桓温派建威将军檀玄进攻并占领了湖陆，俘获了前燕宁东将军慕容忠。前燕君主慕容暐任命下邳王慕容厉为征讨大都督，率领步骑二万和东晋军队在黄墟大战，结果慕容厉大败，单马逃回。前燕高平太守徐翻举郡投降桓温。前锋邓遐和朱序又在林渚打败燕将傅颜。慕容暐再次派遣乐安王慕容臧统率各路大军抗拒桓温，但慕容臧挡不住。前燕只好派遣散骑常侍李凤到前秦求救。
秋七月，桓温进驻武阳，前燕原兖州刺史孙元率领他的族党起兵响应桓温。桓温抵达枋头（今河南浚县西），慕容暐和太傅慕容评大为恐惧，便商量着要逃回到慕容氏的发源地和龙。吴王慕容垂说：“臣请求出击。如果打不赢，再走也不晚。”慕容暐便任命慕容垂代替乐安王慕容臧为使持节、南讨大都督，率领征南将军范阳王慕容德等人的部众五万人去抗拒桓温。慕容垂上表要求司徒左长史申胤、黄门侍郎封孚、尚书郎悉罗腾都跟从他的军队。申胤是申钟的儿子；封孚是封放的儿子。
慕容暐又派人去请救于前秦，许诺要将虎牢关以西的地盘割让给他们。秦王苻坚和大臣们商议，大家都说：“当年桓温进攻我们，大军都到了灞上，而燕不肯来救。今天桓温伐燕，我们干吗要救他们！况且燕并不向我们称藩，我们何必要救他们！”王猛私下里跟苻坚说：“燕虽然强大，慕容评却并非桓温的敌手。如果桓温拿下山东，进驻洛邑，再收罗幽冀两地的兵员，利用并豫两地的粟谷，威逼崤关和渑池，那么陛下的大事就完了。如今不如与燕合兵打退桓温。一旦桓温兵退，燕也削弱了很多，然后我们趁机攻取他们，这样不是很好吗！”苻坚采用了他的建议。八月，前秦派遣将军苟池和洛州刺史邓羌率领步骑二万去救前燕。秦军出自洛阳，很快抵达颍川，表面上是赴援，其实想乘隙兼并前燕。
封孚问申胤道：“桓温兵强马壮，乘胜直进，但现在却看到他大军在高岸上作无谓徘徊，兵不接刃，看起来不像是要征服敌国的样子，这到底怎么回事？”申胤道：“以桓温今日的声势，似乎应该有所作为。然而依我看来，他的北伐必定不会成功。为什么呢？晋室目前十分衰弱，而桓温专制擅权，晋的朝臣未必都与他同心。因此桓温的得志，不是他们愿意看到的，所以必将制造种种阻碍，败坏他的好事。而且，桓温骄横，仗恃人多，但缺乏在朝廷内部应变的能力。他率领大军深入，得到暂时离开朝廷的机会，反而觉得更逍遥自在，因此不想快速取胜，希望打持久战，坐着夺取全胜。但他如果军粮供应接不上来，形势就会对他不利，这样必定不战自败，这是自然规则。”
桓温用投降了东晋的前燕将领段思为向导，结果悉罗腾和桓温大战，生擒了段思。桓温派原来后赵的将领李述出征赵魏一带，悉罗腾又和虎贲中郎将染干津打败并杀了李述，桓温大军的气势一下便垮了。
当初，桓温派豫州刺史袁真进攻谯、梁一带，让他打开石门以疏通水运。袁真攻克了谯、梁但却不能打开石门，因此水运的这条路被堵塞了。
九月，前燕范阳王慕容德率领一万骑兵、兰台治书侍御史刘当率领五千骑兵进驻石门。前燕豫州刺史李邽又率领州兵五千断了桓温的粮道。刘当是刘佩的儿子。慕容德派将军慕容宙率领一千骑兵为前锋，与晋兵遭遇。慕容宙说：“晋人轻率剽悍，但害怕硬仗，喜欢追杀退兵。我们应当设诱饵引他们上钩。”便派二百骑兵去挑战，把其余的骑兵分为三部，埋伏在道旁。挑战的骑兵还没交上几回合就假装败走，晋兵果然追赶，结果落入慕容宙的埋伏，阵亡了很多人。
桓温出战多次失利，储备的军粮也用完了，又听说前秦派来援助前燕的军队兵马上要来了，便急忙焚烧了战船，抛弃了辎重和铠仗，从陆道上逃奔回境。桓温同时任命毛虎生负责东燕等四郡的军事，领东燕太守。
桓温从东燕出了仓垣，一路上凿井找水喝，就这样走了七百多里。前燕将领们争着想追击晋兵，慕容垂道：“不行。桓温刚刚退却，心里害怕，必定严设警备，挑拣精锐作为殿后。我们马上追击，未必能胜，不如暂缓看看。对方庆幸我们没有紧追，必定昼夜兼行。等到他们的士兵精疲力尽时，我们再猛烈追击，一定可以把他拿下。”于是便率领八千骑兵慢慢跟在晋兵背后。桓温果然日夜兼行。几天后，慕容垂跟部将们说：“可以进攻桓温了。”于是发起穷追，在襄邑追上桓温。慕容德先前已经带领四千精锐埋伏在襄邑的东涧之中，这时便和慕容垂夹击桓温，再次把他打得落花流水，死者数以万计。
孙元占据武阳抗拒前燕，但被前燕左卫将军孟高打败后生擒了。秦将苟池听说桓温班师，又在谯城伏击他的军队，桓温再次失败，阵亡的数以万计。
冬十月，大司马桓温收集散兵游勇，驻扎在山阳。桓温为这次丧败深感耻辱，便归罪给袁真，奏免袁真为庶人；同时又免了冠军将军邓遐的官职。袁真认为桓温诬陷自己，非常不服，便上表罗列桓温的罪状，朝廷不理他。袁真因而占据寿春反叛，投降了前燕，并且向他们求救。袁真也派遣使者到前秦去求救。桓温任命毛虎生领淮南太守，镇守历阳。
晋废帝派遣侍中罗含带着牛肉和好酒到山阳去犒赏桓温，并让会稽王司马昱到路上去会见他，还下诏任命桓温的世子给事桓熙为征虏将军、豫州刺史、假节。刚好又遇到桓温妻子南康公主去世，朝廷便下诏赠布一千匹，钱一百万给桓温，但他坚辞不受。桓温又上疏说桓熙要为母亲服丧三年，况且他年龄还小，不适宜担任边藩重任。朝廷下诏不准。桓温发动州里的民众修筑广陵城墙，然后移镇到那里。桓温这次出征时间很久，路上又遇上疾疠，死者十之四五，造成百姓的普遍嗟怨。
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