辉瑞mRNA疫苗能否经得起历史的评判？

美国FDA在周五批准了辉瑞的新冠mRNA疫苗, 美国和世界开启了控制疫情的长征路。感谢科学家和社会各界人士的共同努力，我们会给所有付出的人功劳的，从最邀功的美国总统到默默无闻的表达质粒的科学家，因为他们终于让我们在美国疫情每天创记录的今天看到了希望。疫苗是世界医学史上最有效的药物，我以前就知道疫苗的概念和原始实践来自我们中国，在英格兰走向实质的应用阶段，而疫苗在理论上的成形则得益于法国人巴斯德的努力，尽管他当时的好多理论都是错误的。

在周四的FDA对辉瑞疫苗的听证会上，我可以明显感觉到欧洲人对美国百年药企的入侵。辉瑞从疫苗的资深副总裁到分管安全的资深主管都说欧洲口音的英文，他们与说美语的FDA官员与民众交换意见。在网上直播时面对这些，美国民众肯定会有想法，当然美国对这种多元人才早就习惯了。问题是美国无论是在免疫学的基础研究还是药物工艺上，都比你欧洲人强，凭什么由你们在华尔街兑现巨额股票？

我是断断续续听了FDA几乎一整天的圈外专家听证，也只能听到小部分的内容。委员会主席Arnold Monto是密西根大学的医生科学家，感染性疾病专家。他相当资深，至少75岁了，意大利裔纽约客，本科和MD都是在康乃尔大学拿的。

FDA的22-23名（有一位没有投票权）外围顾问专家团最终当场投票：以17票赞成，4票反对，1票弃权，批准了辉瑞的疫苗。这还不是最终的批准，这是在FDA内部专家过关后的又一道关卡，FDA 则在第二天以总科学家的行文正式签名批准了辉瑞疫苗。

这些专家各方人士都有，公开办公可以看出他们的水准，不要太迷信他们，有位专家连安慰剂组是打的生理盐水都不知道。我开始以为他们都是科学专家，今天才知道他们里面也有律师等非生物医学专业的人士。博文刋头是他们需要表决的：你是否认为基于科学证据现在对16岁以上的人打辉瑞疫苗的利大于弊？这是个开放式的是与否的问题，给各位二分钟按计算机鼠标的时间。这也是个有些冒险的问题，不深究到底有多大的利，只要大于弊就上阵，因为前线一片死伤，需要弹药。

在对这个关键问题投票前专家们出现重大分歧，儿科专家要求把年龄上线提高到18岁，另一方不同意，要求修改问题的语言。最后FDA专家要求以此原句投票，结果获得通过。这里的争辩点是反方认为16-17岁即使发病也轻，在试验数据有待更充分时冒险不值得，另一方则认为他们可以传播病毒。投反对票的4位中恐怕与此争论相关，有一位明确说同意利大于弊的结论，但是希望提高年龄到18岁。

辉瑞对于整个听证是全力以赴，以分管疫苗的SVP德国人领导，几个报告都很精彩认真。负责疫苗的SVP安排各方专家分头回答技术难题，遇见mRNA是否激活TLR7或TLR8时，她答不出来，疫苗的发明人BioNtech总裁Ugur Sahin只有亲自上阵。

关于副作用，共有6人死亡，2人在疫苗组，4人在安慰剂组。他们都与疫苗试验无关，疫苗组去世的与心脏病相关。mRNA整合问题也问过，辉瑞总科学家的解释是可能性很低。

英国出现的两例过敏反应引起强烈关注，他们都是医务工作者，美国FDA与英国对应药监部门MHRA密切配合。这两人中有出现短暂呼吸困难的，我不知道是否出现了喉头水肿，那可是致命的。总之是大量炎性渗出导致了紧急状态，FDA负责人强调没有达到使用肾上腺皮质激素的程度。他们也强调过敏反应是对所有疫苗的挑战，不仅是对新冠疫苗。关于mRNA疫苗使用的脂质纳米材料是否激活innate immunity？这个问题也有争议。是否使用了佐剂？这个情况不明。

辉瑞疫苗的有效性没有人质疑，但是也有专家问及那8位在疫苗组感染的情况，着重问及他们感染的病毒株是否发生了突变？辉瑞称没有进行这方面的研究，我猜测辉瑞或其他大学等研究机构应该拥有他们的培养物或病毒，有待研究或者结果不便在疫苗审批前公布。

辉瑞mRNA疫苗的95%左右的有效性从科学上告诉了我们两点：一个是作为新冠病毒受体的ACE2在机体各组织中广泛表达，亲和力还相当高，这样使其他像CD147受体的存在不关紧要。第二点就是现在还没有发现足以改变S蛋白与受体结合的突变。这些根本点实乃人类可能战胜新冠的万幸，ACE2的广泛分布是疫苗成功的关键。阿肯森发现的补体调节蛋白CD46也具有广泛的表达谱带，后来被别人发现为麻疹病毒的受体，这也能解释为什么麻疹疫苗那么有效。

辉瑞疫苗的副作用是明显的，大家可以在我的录图中细看。很好玩的是疫苗组里的头痛百分比为41.9%，但是安慰剂组也有33.7%的人头痛。人体反应主要发生在打了第二剂之后，几周内肯定消失，更长期的反应没有资料。关于疫苗组出现的四例Bell‘s Palsy面瘫，至少我没有听到太多的讨论，后来得知专家委员会或FDA认为这个可能与疫苗关系不大，但是新冠病毒影响嗅觉神经是肯定的。我在几年前也因隆冬受冻而发生半侧面部的Bell’s Palsy, 太太还记得我当年的狰狞面目。阿肯森教授介绍我去看眼科医生，因为眼睛在面神经麻痹下不能关闭，需要定时维持眼睛湿润。经过六个星期的激素抑制炎症反应和抗病毒的治疗，症状就基本恢复了，但是现在细看可能还能查觉鼻唇沟的微小不对称性。

辉瑞是卖方市场，当然是极其尽力，FDA作为买方或衙门则差很多。那位代表FDA陈述的MD真是不敢恭维，达不到华大一般的MD的水准，报告是有气无力的催眠曲。

辉瑞在做临床试验时，确实拥有2-3%的人员为以前感染过的。不知这些人是如何分配到安慰组与疫苗组的，因为这会影响到最终有效性的计算，我想他们应该是随机的。

在全美开始打人类首个mRNA疫苗的今天，我们期待辉瑞疫苗经受得起历史的评判。在专家组报告之前，还邀请了民众的发言，各方人士。其中一位是在NYU参加一期临床的男性，他们是承担最大风险的人，因为涉及疫苗的毒性或安全性。他认为很值，在风险与利益之间，他认为美国和世界人民应该相信打疫苗的利是远大于弊的。今天的专家也是反复说出每天的死亡人数，虽然疫苗的资料并不完整，担心很多，但是只有向前走了。

网友A提问：请博主回答几个简单问题： 这个信息基因进入人体细胞后，生产的protein多长时间会停止？ 它本身从什么时候开始降解？降解以后的片段是什么？这些片段对人体的影响是什么？ 最后一个问题是，它有没有临床试验IV期的数据，明确告诉大家它的长期副作用是什么？

我的回答：借此机会澄清一点mRNA疫苗的基本点，mRNA进去后通过细胞内的蛋白质合成机器合成S蛋白。免疫系统迅速识别它是外源物，便通过MHC呈递给T细胞去刺激B细胞产生抗体。注射进去的mRNA是会降解的，与正常人体的mRNA相似，大概在几分钟至24小时不等，这个视合成蛋白质的含量和需求决定，机体有套机制控制蛋白质合成的数量。mRNA已经被修佈过，尽可能降低了它们刺激机体产生免疫反应的能力，长期对人体的影响没有数据支持。四期是疫苗大规模应用后的结果，现在仅是EUA紧急使用，不是正式上市。如果出现问题FDA有权力收回许可的，Cox-2抑制剂出现心脏毒性后就被收回过。

网友B提问：你好！常看你的文章，总是能了解很多时事热点。今天有一问题想请教你，感染新冠后抗体检测阳性，一般可以维持多久？即这类人一般能有多长时间具有免疫力？另外，体内新冠抗体滴度多高才具备免疫力？接种新冠疫苗后体内的抗体滴度一般应至少有多高？帮一位家有曾受染老人的医生好友询问，同时我也对此感兴趣。先谢了！

我的回答：新冠感染后5-7天会出现低亲和力, 但是能够强有力活化包括补体等Innate免疫系统的IgM抗体，14天以后出现高亲和力的IgG抗体。根据Skip Virgin的最新Cell文章报道，IgG在感染后的半衰期是49天，普遍认为IgG抗体的保护力可以持续4-6个月, 最新的Science文章认为抗体可以存在5个月。抗体滴度的分类是这样的：1:160以下为低滴度，1:320 为中等，1:960或高于1:2880为高滴度，现在临床上输恢复期血浆治疗的抗体滴度要求至少1:320或更高。疫苗刺激的抗体滴度视疫苗的质量而定，辉瑞和Moderna疫苗刺激产生的抗体水平都达到或超过了恢复期病人的抗体水平，Moderna在119天注射后仍然如此，而中国的灭活疫苗只有恢复期病人的抗体水平的14-40%。

抗体滴度太低或太高都不好，有个钟形曲线的，我觉得应该以恢复期病人的平均值为参考，因为他们战胜了病毒。根据Science文章，现在对超过三万阳性病人的调查发现抗体滴度的分布是：“Of the 30,082 positive samples, 690 (2.29%) had a titer of 1:80; 1453 (4.83%), 1:160; 6765 (22.49%), 1:320; 9564 (31.79%), 1:960; and 11,610 (38.60%), ≥1:2880”。这是抗S蛋白的中和抗体，所以绝大多数人的抗体浓度相当高，超过69%高过1:960。