2021-01-06 16:53:45
作者：雅美之途
（作者与因冠状病毒感染去世的武汉市中心医院甲状腺和乳腺外科主任江学庆是同济的同班同学和室友。）
我经常被问及关于灭活疫苗和mRNA疫苗优劣的问题。旅欧的遗传学家同学拒绝打辉瑞疫苗，称只等着打灭活疫苗，我对他说你真是有种。不讲科学，只要信念坚定，其实mRNA疫苗是远优于灭活疫苗的。
现在分享一位在美国行医的同济校友问我的问题：“mRNA 疫苗的确需要长期观察才能建立更好的安全性。但由于对新冠病毒在感染后是否也会整合到人体也不是太清楚。打灭活疫苗不也是将病毒的 DNA 或 mRNA 打到人体了吗？ 为什么说灭活新冠病毒灭活疫苗就安全一些呢？ 不是太明白“
这是我的回答，有点展开。
灭活疫苗中的蛋白质和核酸都具有免疫原性，理论上都能刺激机体产生抗体，但是机体对它们的反应有个免疫支配性的机制，也就是只产生1-2种主要的抗体，对于新冠来说就是产生抗中和抗原的抗体，这是比较幸运的事情。灭活疫苗也会刺激产生非中和性抗原的抗体，这些抗体容易让人担心产生抗体依赖性增强效应（ADE)，使再次感染病毒时病情加重，现在还没有在新冠中看到ADE。任何蛋白、核酸和脂质类抗原要有能力刺激产生抗体，都必须被APC (antigen presenting cells）通过内吞功能进入细胞体内，APCs包括巨噬细胞、树突状细胞或B细胞或其他非免疫细胞。
抗原进入之后会发挥两个重要的功能，一个就是与MHC I结合，然后呈递给CTL (CD8+ T 细胞）使杀伤性T细胞激化去对付入侵或变异的肿瘤细胞，另外一些抗原与MHC II分子结合后呈递给CD4+ T细胞，这类辅助T细胞则能刺激B细胞分化成浆细胞产生抗体，或其他长久记忆性细胞。
这些抗原进去必须与MHC结合才能呈递出去，就是免疫学上著名的MHC限制性机理，发现这个机制的瑞士 (Rolf Zinkernagel )和澳大利亚（Peter Doherty) 科学家因此获得诺贝尔奖。那个实验做得漂亮极了，堪称科学之经典，非常聪明。两个没有固定教授职位的人在澳洲堪培拉相遇，黄金合作期产生海量高质量论文，然后分别回欧洲和来美国发展，Peter Doherty早已经从美国田纳西重返澳洲了。他们当时是做病毒(LCM) 感染的杀伤实验，同一种脑病毒只有感染了与杀伤性T细胞同源的细胞，杀伤性T细胞才发动攻击。如果不同源，杀伤性T细胞就见死不救。这只是个实验现象，后来才发现这里是必须识别那里与病毒抗原结合了MHC分子，所谓知己知彼 百战不殆，免疫系统的知己知彼是通过MHC来完成的。这里存在深刻的哲学内涵，我们首先应该认识清楚我们自己，才能在纷乱的世界中求生存。所以诺贝尔奖必须授Rolf 和Peter Doherty, 是否加入第三位那就看诺贝尔委员会的取舍了。
这里需要提及一点科学的传承，做出mRNA疫苗的德国公司BioNtech总裁Ugur Sahin是Rolf Zinkernagel 的博士后。
但是蛋白质进去后整段是不能与MHC结合的，必须被蛋白酶切成小多肽片段后才能与MHC结合，这是圣路易斯华大教授Emil Unanue的贡献。他们和哈佛的另二位解出MHC结构的人，共五位获得拉斯卡奖，然而诺贝尔奖只给了瑞士和澳洲裔美国科学家。Unanue还是发现抗原提呈功能的人，尤其是开创了巨噬细胞提呈抗原的领域，这些都是诺贝尔奖级别的工作。mRNA疫苗遵循同样的功能，mRNA进入细胞后利用细胞内的蛋白合成核糖体装置合成S蛋白，S蛋白迅速被切成片段，然后与MHC I和MHC II结合，分别刺激细胞杀伤和抗体产生的两个免疫臂膀。
这里有个明显的区别，灭活疫苗里面的蛋白质或核酸没有生物活性，但是保留了抗原性。mRNA疫苗则是利用细胞的合成功能指导合成S蛋白，这不像灭活疫苗里是变性的蛋白，而是有血有肉的折叠得很好的蛋白质，越是接近自然状态的蛋白抗原越能有效刺激免疫系统。这或许能够解释为什么mRNA疫苗能同时有效刺激杀伤T细胞产生和抗体反应的原因，而灭活疫苗可以刺激低效价的抗体，刺激T杀伤的能力则有限。从理论上讲，免疫系统习惯的就是面对鲜活的蛋白质，因为进去的病原体和变异的自身抗原都是拥有生物活性的东西。免疫系统识别和对它们拥有强烈的反应是可以理解的，这些反应理应强过变性了的蛋白或其他抗原。
在人类疫苗的发展史上，巴斯德开始也是应用的减毒株作为疫苗去免疫动物和人的，它们刺激的免疫反应很强。后来他的法国竞争者使用灭活疫苗也有效，他在法国科学院里还放下身段推介对手的成就。这里只能说灭活疫苗也行，肯定没有减毒疫苗有效，但是应用减毒株做疫苗拥有病毒复燃的风险，谁敢接种减毒的新冠病毒？现在美国发明的mRNA疫苗正好同时拥有这么两点：能够像减毒株那样让机体接触到新合成的蛋白，又沒有注射进任何病毒的其他成份，此乃精准医疗也。
mRNA疫苗注射入肌肉后，不是直接去的血液，除非注射时偶然碰到了血管，它们是通过引流的淋巴管道到淋巴结与免疫系统接触的。进去的mRNA小片段，在完成了蛋白质合成后就降解了，半衰期从几小时到24小时不等。现在只发现了新冠病毒的RNA能够逆转录成DNA, 然后整合到人体基因组中，只是一家之说，利用活化了的机体中内存的逆转座子或HIV的逆转录酶。
mRNA疫苗只有一小段核酸片段，我们正常人内即使存在拥有逆转录功能的逆转座子也没有活化，所以mRNA疫苗的mRNA被逆转录的可能性比较低，至于整合入基因组的可能性更低，因为整合酶来自病毒，而mRNA疫苗没有病毒。
我们知道俗称的基因也就是DNA是位于细胞核内的，为了保护这些遗传物质。细胞核与细胞质是有一层细胞核膜隔开的，mRNA在细胞核内被DNA转录合成后，会穿过细胞核去细胞质，借助那里的核小体去翻译成蛋白质。mRNA从细胞核到细胞质是单向的，它一般不能再回到细胞核去，这使整合的难度加大。
现在谈谈疫苗面对的病毒突变，先讨论伦敦新冠突变株的变异比重有多大？伦敦突变株的8个突变点发生在病毒与膜受体结合的S蛋白，考虑到S蛋白为180-200 KDa的巨大蛋白，拥有1273个氨基酸的蛋白发生8个突变，8/1273=0.6%，或许不算什么。但是受体结合区域receptor-binding domain (RBD, 319–541)只有222个氨基酸，8/222=3.6%的突变率当然不容忽视了。D614G比较幸运，突变后没有加重病情，也不会影响疫苗的效果，因为不在受体结合区域。
令人欣慰的是辉瑞疫苗是编码整段S蛋白的，因为RBD不是绝对的。它只是负责与ACE2受体结合后就被一种特异的蛋白酶消化掉了，然后让S蛋白的融合结构曝露，融合功能区域才是负责攻膜的，膜打开后病毒核酸才进去依靠宿主细胞的蛋白质合成系统组装自己。虽然现在新冠可能变异多了些，但是还远没有达到流感和HIV的程度，他们都是RNA病毒，但是新冠病毒的polymerase拥有proofreading activity。BioNtech在疫苗文章发表时，做过十几个点突变，证明疫苗都是有效的。
现在就怕在选择压力增大时，新冠免疫逃逸能力的增强。mRNA疫苗可以根据变异调整序列制成新的疫苗，对于灭活疫苗需要使用新的突变株制备疫苗，不然也不行，他们需要养新病毒。 Ugur Sahin前几天说他们在6周内可以调整序列出新疫苗，但是也需要经过FDA流程，据说流感每年的疫苗也需要半年的时间。
辉瑞/BioNTech疫苗拥有这些让人放心的东西：mRNA治疗的开创人匈牙利裔美国科学家在那里督阵；总裁是诺贝尔奖得主的徒弟；德国素有的超高质量的工匠精神。文章经过Nature而不是政治色彩甚浓的Lancet杂志的严格审稿后发表。就像死要死在同济无怨，打辉瑞/BioNtech疫苗也感染那就只有认命了。
来源：https://www.wenxuecity.com/blog/202101/61002/6264.html
