脱Boc:异丁烯衍生的杂质和抑制策略

 原料药工艺 原料药合成工艺开发 2023-05-24 19:15

案例一

  • 化合物27水解叔丁酯,脱羧制备化合物28


  • 有水水解过程,水解过程很容易产生降解杂质17

  • 水解叔丁基产生的异丁烯参与和氰基的反应,产生杂质30(Ritter reaction路径)



  • 无水水解脱羧(氯化锂/甲基磺酸),先得到化合物31,直接和水合肼反应得到化合物32。

  • 无水水解可以降低二次脱羧的风险,产生杂质17


  • 氯化锂的加入,可以捕获异丁烯,降低Ritter reaction发生的风险

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案例二

  • BMS公司,化合物2经盐酸脱Boc制备化合物26

  • 反应过程产生了醚化杂质27,底物羟基和叔丁基碳正离子(异丁烯)反应


  • 抑制杂质27的最好办法是加入水,水更多参与捕获叔丁基碳正离子

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