DMF-DMA在有机合成中的应用

自1956年Meenvin报道了DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)的制备以来,DMF-DMA成了我们日常工作中经常使用的试剂。
DMF-DMA广泛应用于关环反应中五六元杂环的构建,DMF-DMA反应温和,产率高,特别是对于高位阻化合物显示出独特的优越性。
酰胺缩醛类化合物的结构通式:

应用最广泛的是DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)和DMF-DEA(N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛),酰胺缩醛极易水解,可进行酯化,脒化,烷基化和环化等反应。

DMF-DMA中心碳原子上连有三个电负较大的杂原子,使得其具有较强的亲电活性,在酸的作用下,烷氧基很容易离去,得到具有更强亲电活性的正离子。DMF-DMA所发生的反应主要是甲基化反应和甲酸化反应两大类。

 

DMFDMA的“一碳合成子”

在DMFDMA参与的关环反应中,往往产物中只有一个碳原子是由它提供的,因此可以把DMFDMA看成是一碳合成子。

DMF-DMA酯化反应

DMF-DMA进行酯化可以使各种羧酸非常容易地生成C1-20烷基或者芳基酯,副产物可以通过蒸馏方便的分离。

己二酸和DMF-DMA在80度反应两小时就被酯化。对于一些具有空间位阻或稳定性差的羧酸的酯化,酰胺缩醛是较理想的选择。
 

 DMF-DMA脒化和保护伯胺的反应

酰胺缩醛不仅能和伯胺,还可以和酰胺,氨基甲酸酯,磺酰胺反应生成碳氢烯键。

如:2,4-二甲苯胺和DMF-DMA在80度能快速的脱去甲醇生成二甲脒化合物。
DMF-DMA也可以作为伯胺的保护基,伯胺保护基(2个N-H全部保护起来)可能大家想到最多的是邻苯二甲酰基,吡咯环,双Boc, 双PMB等,但是用DMF-DMA保护伯胺,在一些情况下也是非常有用的保护方案,脱保护只需要TFA搅一搅。

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DMF-DMA的杂环化合物反应

 

酰胺缩醛作为单碳给予体,可用于合成各种复杂化合物及仿生天然物质。用酰胺缩醛可合成:1,2.4一三唑、1.2,4一三唑酮、氨杂大环、嘧啶、嘧啶酮、吲哚、吡啶、喹啉、噻唑、噁唑酮、异噁唑、1.2,4-三嗪酮、吡喃酮、哒嗪、吡嗪等系列的氨杂环衍生物,也可以合成含氧、硫的杂环化合物。

从化学反应类型来分,酰胺缩醛在杂环化合物合成方面的应用可以分为以下三个方面。

一):酰胺缩醛和胺、酰胺、氨基甲酸脂类反应,生成各种杂环

酰胺缩醛和胺反应生成甲脒中间体,再进行分子内亲核关环反应生成各 种杂环,或甲脒再和肼、羟胺、l,2,一二卤代烷等含有两个活性基团的化合物加 长碳链,再进行分子内关环。

酰胺缩醛和酰胺反应制备杂环化合物,例如l,2,4一三唑衍生物的 合成,首先,缩醛和酰胺反应生成N,N’一三取代甲脒,然后和苯肼环化生成l,2,4 一三唑衍生物

酰胺缩醛和氨基甲酸或乙酸酯类反应生成含氯杂环。酰胺缩醛和氨基乙 酸酯反应生成的双活性基团中间体:N.N-二甲基一N’一烷氧羰基亚甲基甲脒,再和 肼或取代肼反应关环。例如,1,2,4一三嗪酮一6的制备,反应式如下所示。如果和氮基甲酸酯反应则生成1,2,4一三唑酮一5。 

生成1,2,4一三唑酮一5的反应机理

1.2.4-三唑酯-5的合成分二步。首先,氨基甲酸乙酯和DMF二甲醛缩醛生成中间体NN-二甲基-N-乙氧基甲脒。其次,苯肼上的氨基去进攻甲脒上的碳,甲脒失去-N(CH3)。然后苯肼邻近苯环上的氨再去进攻碳基上的碳,形成氧负离子,氧上的一对孤对电子下来,失去乙氧基,生成1.2,4-三唑酮-5。

二):酰胺缩醛和酰胺反应制备杂环化合物
这是近几十年来,报导最多的合成杂坏的方法,酰胺缩醛的作用相当于格氏试剂,但是酰胺缩醛反应条件简单、温和。

酰胺缩醛具有两个活性基团,反应活性高,和活性甲基、亚甲基反应生成甲脒中间体,可进一步反应、关环,而格氏试剂与亚甲基反应后,只加长碳链,不能进一步再反应。例如:呋喃色酮衍生物的合成。

三):酰胺缩醛和有羟基、巯基的化合物反应生成含氧、含硫的杂环化合物

上述呋哺色酮的合成,是缩醛生成的烯胺衍生物和羟基进行分了内关蚪,得 剑含氧杂明:的一个很好的例子。又例如:邻苯二酚和DMF—DMA在二氯甲烷存在下生成含氧环。 

DMF—DMA和邻巯基苯胺反应可生成含硫杂环,反应式如下

DMF-DMA的关环反应案例和人名反应
 

1)Batcho–Leimgruber吲哚合成反应 

从邻硝基甲苯制备各种赢多衍生物的反应。

反应机理

首先二甲基甲酰胺二甲缩醛,甲氧基负离子离去,产生一个活性更强的中间体。它受到邻硝基甲苯甲基氢去质子化形成的碳负离子的进攻,失去甲醇,得到上述烯胺。这一步的产物烯胺类似于一种分别在两侧连有吸电子和供电子取代基的烯烃(Push-pull olefin极性较强,而且常因分子中较大的共轭范围而呈深红色。反应的第二步中硝基被还原为氨基,接着环化并消除得到最终产物。

2)吡啶衍生物的合成

3)吡唑衍生物的合成

文章内容来自互联网和文献《酰胺缩醛在杂环化合物合成方面的应用研究》。
化学宝库 2023-08-29 21:01
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