这项试验由上海瑞金医院赵任教授、上海仁济医院皋源教授和上海瑞金医院宁光院士牵头，在瑞金医院、浦东医院、上海公卫中心、仁济医院、曙光医院、同仁医院，华山医院等7家上海定点收治新冠患者的医院开展，是奥密克戎变异株流行期间首个针对新冠患者开展的国产口服抗病毒药物“头对头”3期临床试验。VV116是由中国科学院上海药物研究所与武汉病毒研究所、新疆理化技术研究所等单位共同研发的一种新冠病毒RNA复制酶小分子抑制剂。
这是NEJM发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验，其在今年3-5月的上海疫情极度困难时期高质量完成，尤为难能可贵。记者采访了相关专家，听他们讲述这款药的诞生由来，以及这项高难度的临床试验是如何完成的。
《新英格兰医学杂志》刊发中国产新冠药物VB116的3期随机对照临床试验成果
医学界第一学刊认可国产新冠药的临床试验成果
什么是“头对头”试验？研究成果在NEJM上发表又意味着什么？
“头对头，就是将临床上已经使用的治疗药物或治疗方法作为对照进行的临床试验，可看作是两种药物在有效性和安全性上的直接比较。Paxlovid是目前全世界治疗新冠的第一药物，敢于在这个时期拿国产自研的药物和Paxlovid直接比疗效，本身就是一种大胆挑战和突破。”中科院上海药物所外籍研究员徐华强解析。
呼吸重症专家、中日医院呼吸与危重症医学科主任曹彬教授在解读这项临床试验时指出，VV116和Paxlovid组各招募384和387受试者。受试者中，仅有23.4%未接种新冠疫苗；92.1%属于新冠轻型患者。结果表明，VV116 组中位症状恢复时间为4 天，Paxlovid组症状恢复时间为5天。抗病毒药物距离发病的使用时间，是影响药物效果的关键因素。发病时间5天内使用抗病毒药物两组间无明显差异。VV116与Paxlovid在临床症状恢复时间方面相当。在新冠病毒（鼻咽拭子）检测转阴方面，两组也保持了相当的水平。
他认为，在安全性方面，VV116与Paxlovid也表现出类似良好的安全性，甚至在某些不良反应发生率方面低于Paxlovid，尤其是味觉障碍。Paxlovid是奈玛特韦和利托那韦的复合制剂，其中利托那韦因通过肝脏的CYP3A4酶代谢，与众多药物存在相互作用。对部分无法停用基础用药的患者十分不便。因此，在安全性和用药方便性方面，VV116可能更为良好。
VB116的3期随机对照临床试验显示，两种药物在给药后不良人群对比
那么，研究成果登上《新英格兰医学杂志》有多难？在美国有近30年科研经历的徐华强说：“在美国科学界有一种说法，从哈佛大学麻省总医院走出来的医生可以独步天下，作为麻省总医院创办的NEJM，是独一无二的医学学术第一权威刊物，我们熟悉的《柳叶刀》也只能排全球第二位。学界一致公认，发Science难、发Nature难，发NEJM是难上加难。”
《新英格兰医学杂志》是由美国麻州医学协会出版的评审性质医学期刊和综合性医学期刊，创刊于1812年，是全球影响因子最高的医学学术期刊，世界上每天都有数不清的临床试验成果，如此严苛挑剔的NEJM为什么会选中VV116的3期“头对头”临床试验结果呢？徐华强认为，这充分说明这项试验研究富有成效、成果有无比珍贵的价值，NEJM的评审都是国际权威医学专家，绝大部分都不是中国人，他们超越国界，不带任何的偏见，以科学的目光判定来自中国的研究成果，难能可贵。
瑞金医院的医护人员夜间查房，查看昏迷重症病人的瞳孔反射
新药将有助抗疫
据曾参与VV116临床前研发工作的徐华强研究员回忆，2020年新冠疫情爆发后，著名药学家、中科院上海药物研究所原所长蒋华良院士召集所里的课题组，请大家把手头的课题都先放一放，一起攻关这一关乎全世界人民健康的紧急难题。2020年1月19日，中科院上海药物所成立了抗疫攻关小组，300多位科研人员放弃假期，发挥各自的科研优势，联手攻关。
一周后，蒋华良院士与清华大学饶子和院士领导的攻关团队在全世界率先测定新冠病毒3CL水解酶（Mpro）高分辨率晶体结构，并将这一结构毫无保留地向世界公开。
知道病毒长什么样了，下一步就要搞清楚它是如何复制的，如何突破人体的免疫防线，怎样才能限制它的复制。
“我们在研究中发现，RNA复制酶作为新冠病毒转录复制的核心组件，其功能在病毒变异中高度保守，如果能把病毒的RNA复制酶限制住，活性降低了，那么不管它怎么变异，都很难在人体内复制、存活。而且，我们发现具有抗病毒活性的核苷类药物，在抑制新冠RNA复制酶上同样有效。”徐华强说。
经过46天的日夜奋战，徐华强团队成功解析新冠肺炎病毒RNA复制酶单独结构以及结合RNA和抑制剂瑞德西韦复合物的冷冻电镜结构，阐述瑞德西韦等核苷类药物抗病毒的精细机制，该成果2020年5月发表于国际顶刊《科学》上。
上海药物所沈敬山团队研究核苷类药物已经有近20年的时间，徐华强团队的这一成果为他们送来了重要的作战线路图，“相当于把新冠病毒的可能靶标找出来了，把锁画出来了，提供给沈敬山老师的团队去寻找开锁的钥匙。”
沈敬山团队在100多种候选小分子化合物中，夜以继日地试验、筛选，终于找到了几种候选药物，进而又进行改良，把通常作注射剂状的药物改良为口服药物。“主要是根据新冠病毒攻击人体上呼吸道、肺部的特点，进行药物改良。”
据介绍，VV116在体外对新冠病毒原始株和已知突变株都表现出显著的抗病毒作用；在小鼠模型上，低剂量的VV116就可将肺部病毒滴度降低至检测限以下，可显著改善肺组织病理变化，表现出较强的抗病毒功效。临床前的药代动力学等研究结果显示，VV116具有很高的口服生物利用度，其口服吸收后，迅速代谢为母体核苷，并在体内组织广泛分布。2021年底，VV116在乌兹别克斯坦率先获批用于新冠治疗。
药理学家、中国工程院院士丁健教授点评VV116时指出，RNA复制酶是抗新冠病毒药物研发的重要靶标之一，针对此靶标研发的抗新冠病毒药物不易受病毒变异的影响。临床前研究和1期临床研究，已经确证了VV116抗新冠病毒的活性和安全性，该项VV116与Paxlovid口服治疗新冠比较的临床研究，进一步验证了VV116治疗奥密克戎变异株感染患者的有效性和安全性。
丁健教授还表示，抗新冠病毒药物是有效应对疫情的重要手段之一，尤其是我国在疫情有效防控取得积极重大成果的基础上，出台二十条优化措施和疫情防控新十条，实施疫情更加科学精准防控，更加需要加强抗新冠药物的研发、生产和储备。口服小分子抗新冠病毒药物具有使用方便、可及性好等方面的优势，将在当前和今后疫情防控中发挥重要作用。
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疫情重压下的高标准试验
临床前的研发历尽千辛万苦，药物真正进入临床后又是一道又一道的难关。在VV116孕育诞生的3年里，蒋华良院士没有睡过一个安稳觉，他和参与VV116研究的各个团队、上海各大医院的专家团队一轮又一轮地商讨方案，就在2022年12月23日他骤然离世的当天上午，他开了两个小时的线上协调会，筹备VV116药品上市许可申报事宜。
据瑞金医院相关研究团队介绍，这项研究是今年上半年大上海保卫战中完成的。在今年3月起，瑞金医院不仅在48小时内完成定点医院的转换和阳性感染者的收治，派出21支医疗队参与各定点医院和方舱救治，完成核酸检测等多重任务，更是在繁忙的临床救治之际，全力以赴、保质保量完成了VV116的三期非劣效性观察者设盲的随机对照临床试验。
瑞金医院历来重视从临床发现问题、通过科研解决问题、再回到临床造福病人的转化研究。尤其2019年转化医学国家重大科技基础设施（上海）投入试运行后，这个5.4万平方米，设有300张研究型病床的中心，围绕国家创新战略和健康中国战略，已经建设起标准化临床生物样本库、临床资源深度分析与挖掘平台、生物标记物与药物研发及新药创制平台、诊断试剂与仪器开发平台、分子病理与影像技术研究平台和临床研究型病房六大平台，成功构建了临床研究、平台运营体系。而基于转化医学中心的建设，也形成了与科研机构、研究院所、生物医药企等紧密、融合的开放与合作机制。同时，培养出一支优秀的、高效运行的研究团队。
“入组的新冠病人来自于瑞金北部定点医院以及瑞金医院负责运营管理的各大方舱以外，还获得了上海多个定点医院和方舱的大力支持。”瑞金医院副院长赵任介绍，“基于瑞金医院总院发热门诊和病毒实验室强大的临床接诊能力和实验室检测能力，为VV116临床试验对象的顺利入组发挥了积极作用。”
“在VV116的临床试验中，入组对象主要设定为有症状且进展风险高的轻中度新冠成人患者，这类患者多数具备基础疾病，感染新冠病毒后本身基础疾病有进一步加重的风险，同时服用VV116或对照组药物后，也可能会有一定的药物不良反应发生率，这些都需要临床上密切关注患者病情变化，给予积极有效的救治。”瑞金医院医务处长高卫益说，瑞金医院在定点医院配置了多层级的诊疗团队，包括医院专家组和由多学科组成的临床诊疗组，负责临床试验对象的临床观察和救治，确保医疗安全。专家组由中华医学会呼吸病学分会主任委员、瑞金医院党委书记瞿介明亲自挂帅，带领院级专家团队共同“望闻问切”，借助远程对话、床边会诊可视化系统，指导新冠危重症患者救治。多学科诊疗组由临床医、护、营养、心理等多学科医护团队共同组成，兼顾试验对象的身体照护和人文关怀，帮助他们平稳度过感染期的生理不适，同时缓解焦虑情绪，全程配合顺利完成临床试验过程。
当时，中国工程院院士、瑞金医院院长宁光领衔指挥团队，连续3个多月驻守医院运管指挥中心，白天进行全院人员、物资、设备、空间等所有医疗资源的统筹调配；每天晚上科研讨论如期举行，每晚8点的VV116临床试验进展线上会议雷打不动。
“正是所有同道全力以赴，我们才能顺利完成这项研究。”宁光说，“如今中国疫情政策转向，国门即将打开，我们这项研究不仅为全球抗新冠小分子药物的研发和临床应用提供了宝贵的数据和经验，也将为中国抗疫事业做出贡献。”
曹彬教授评价，在面对疫情重大压力下，仍坚持高标准开展新药临床试验的困难可想而知，我们向所有在疫情期间开展严谨科学研究的团队和受试者及家属表示敬意，感谢他们为新冠患者诊疗进步所做的努力，不断积累可靠循证依据，保障患者的临床获益。
（图片均由上海瑞金医院提供）
国产新冠药物试验结果发布 何时上市PK进口“神药”？
VV116根据美国吉利德公司抗病毒药物Remdesivir（瑞德西韦）改造而来。如果最终被证明有效，或可与Paxlovid结合使用。由于它们分别作用于抗新冠病毒的不同机制，理论上将是一个不错的组合。撰文 | 凌骏
当地时间12月28日，《新英格兰医学杂志》发布了国产抗新冠病毒药物VV116的一项Ⅲ期临床研究结果，发现在因轻、中度新冠感染而住院，且有疾病高风险的成人中，使用 VV116 进行为期 5 天的口服治疗，效果并不劣于“新冠明星药”Paxlovid。
这也是全球权威期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验。
今日（29日），中日友好医院呼吸与危重症医学科曹彬教授在《NEJM医学前沿》发表评论称，该研究首次报道了奥密克戎流行情况下，使用VV116和Paxlovid对高危因素的人群症状改善时间的数据，为后续临床试验设计以及临床用药指导提供重要参考价值。
本次研究由上海瑞金医院牵头开展，招募了2022年4月4日至5月2日上海奥密克戎疫情期间，7家医院共822名新冠患者，按1:1的比例分配至VV116组和Paxlovid组。
最终，384名和387名分别接受两种药物治疗的患者被纳入分析，中位年龄为53岁，至少具有一项进展为重症新冠感染的高危因素，如 60 岁或以上 (37.7%)，高血压（35.1%)、体重指数BMI>25(32.9%)等。
在研究主要终点——至持续临床恢复的时间上，相比于Paxlovid，使用VV116达到非劣效应，且VV116组比Paxlovid组的中位恢复时间更短（4天VS 5天）。
次要疗效终点包括截至第28天，进展为重度/危重新冠或全因死亡的患者比例、新冠相关症状评分、至持续症状消失的时间、SARS-CoV-2核酸阴性时间等。
VV116组和Paxlovid组在“至持续症状消失的时间”、“至首次SARS-CoV-2核酸阴性时间”方面表现类似，中位时间均为7天。在每一个预设时间点（第5、7、10、14、28天），VV116组症状缓解的患者比例，均高于Paxlovid组。两组患者均未发生进展为重度/危重COVID-19(新冠)或死亡。
安全性方面，VV116组报告的不良事件少于Paxlovid组（67.4%对77.3%），3级或4级不良事件也更少（2.6% 对 5.7%）。
美国“错失的机会”？
VV116是我国首个自研靶向新冠病毒RdRp小分子抑制剂，最初由上海药物研究所沈敬山团队根据美国吉利德公司抗病毒药物Remdesivir（瑞德西韦）改造而来，是Remdesivir体内活性代谢物——GS-441524的结构修饰物。
2021年9月28日，沈敬山教授及相关科研人员发表于Cell Research的文章称，新冠暴发之初，团队对各类核苷/核苷酸类似物的抗病毒药物进行了筛选，发现Remdesivir及其母体核苷GS-441524可以显著抑制新冠病毒的复制。
Remdesivir具有肝脏靶向性，可肺才是受新冠病毒影响最严重的器官，因此团队选择了对GS-441524进行结构修饰，提高对新冠病毒的成药性，最终发现了VV116。
今年7月，美国媒体“Quartz”发文，称中国开发VV116的故事是美国错失的机会之一。报道认为，吉利德没有采取任何行动尽快将GS-441524用于正式的临床试验，相反选择了押宝Remdesivir。
“无论如何，中国做了吉利德不会做的事，押注于GS-441524的功效。围绕吉利德的专利，中国科学家找到了一种创造性的方法，对GS-441524进行结构修饰，并于2020年4月为VV116 提交了专利申请。结构修饰并没有从根本上改变 GS-441524 的治疗特性，但差异足以避开吉利德的专利范围。”报道称。
江苏开元药业新药总监、药物化学博士胡诗合告诉“医学界”，VV116突破了原研专利，最终得到的药效结果良好，说明这项研发工作是成功的。“过程肯定包含了大量结构改造工作，反复尝试，直到合成、筛选出认为可能是最好的结构。”
胡诗合博士进一步解释道，Remdesivir真正发挥抗病毒作用的核心结构，是其游离核苷形式GS-441524，但最初Remdesivir的结构设计是做成肝靶向。
“而VV116结构设计的目标，是口服给药，将分子递送入血液循环，进行的结构修饰也提高了其在循环中的稳定性，不易被代谢，长时间保持活性结构并运送到目标，起到抗病毒作用。”胡诗合博士说，“通俗地形容，就是尽可能让药物到达靶目标，起到抗病毒作用，因此VV116体内活性强于Remdesivir也很正常。”
除本次《新英格兰医学杂志》发表的Ⅲ期研究，今年5月18日，华山医院感染科旗下公众号“华山感染”还发布了VV116针对奥密克戎感染者的首个临床试验研究结果，表明在核酸阳性5日内服药，转阴时间为8.56天，小于对照组11.13天。
“Quartz”报道认为，若VV116最终被证明有效，或可与Paxlovid结合使用。由于它们分别作用于抗新冠病毒的不同机制，理论上将是一个不错的组合。
或无法减少重症发生
本次Ⅲ期临床试验最初设置了两个主要终点，分别是患者“转重症”和“症状恢复” 的时间，而在试验中，研究人员放弃了“双终点”，仅探索了患者的持续症状恢复时间，此前这一改变也引发了一定的争议。
对此，曹彬教授在前述评论中分析，可能是因为试验执行过程中发现奥密克戎致病性下降，导致重症事件发生概率极低，研究人员只能放弃“重症”这一实验指标。而也正如预期，结果表明两组（VV116和Paxlovid）进展为重型的受试者人数为0。
“从目前情况来看，靶向减少重症发生这一适应症已经基本不可能完成，针对新冠门诊轻症患者的症状改善适应症，是目前尚未被满足的临床需求。”曹彬写道。
评论分析，面对迅猛发展的新冠疫情，我国亟需高效抗新冠病毒药物。尽管辉瑞公司的Paxlovid（奈玛特韦-利托那韦）和国产原研药阿兹夫定早已获得应急附条件批准，但或由于供应不足等原因，还远不能满足临床需求。
据“21财经”报道，《新英格兰医学杂志》发文后，君实生物A股、H股均涨超10%，君实生物投资关系部门相关人士称，目前VV116还未提交上市申请，跟药监部门保持持续沟通。“目前监管部门认为还需要更多的数据支持，所以还不支持我们用这个三期临床研究去提交上市申请。”该人士表示。
医学界查阅“clinicaltrials.gov”网站后发现，VV116还在进行两项Ⅲ期临床，规模分别为1200人和1310人，均为多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，目前正处于招募阶段。
“不用剩下两个结果都出来，至少出来一个，我们就会尽快启动沟通了。”前述人士表示，至于何时获批无法预测，我们肯定希望越早越好，但是获批完全取决于监管。
而除VV116外，目前我国外也还有多款新冠治疗药的研发和上市在加速推进之中。
12月26日，江苏省药品监督管理局官方微信号发布消息，先声药业SIM0417Ⅲ期临床已完成全部1208例患者入组，进度处于国内新冠3CL靶点治疗药物第一位，最快于明年2月上市。
另据报道，深圳市第三人民医院临床试验中心发布通知，众生药业、武汉生物制品研究所、科兴制药也在近期进行阳性患者的招募。三款药物分别为RAY1216片、F61注射液和shen26胶囊。
