40年冷板凳，她凭借mRNA疫苗终获诺贝尔医学奖

文/陈列平 凤凰网《CC情报局》 特约撰稿员 免疫学博士

核心提要：

1. 北京时间10月2日下午，2023年诺贝尔生理学或医学奖率先揭晓，美国女科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）获奖，其中卡塔林·卡里科发现了基于mRNA修饰的新治疗技术，这位默默无闻了40年，三次被解雇，曾在美国数个大学试验室被赶来赶去、偏执于mRNA免疫反应研究的女科学家终于得到她最大的回报。

2. 长期以来，卡里科对mRNA 的 40 年不间断的研究，一直被科学界认为是“走在一个无聊的死胡同里”。卡里科在匈牙利布达佩斯附近的一个乡村里长大，她对自然科学非常着迷，14 岁时在全国生物竞赛中获得第三名。1978年，卡里科在塞格德大学拿到了博士学位，开始痴迷于研究mRNA，并把这做为自己一生的研究目标。研究mRNA的过程中，她三次被解雇，长期受到侮辱。

3. 卡里科在人生的低谷苦苦爬行了十多年后，终于撑到了1989年，拿到了人生中的第一笔经费10万美元，熬到了她人生中的第一个贵人德鲁·魏斯曼出现。魏斯曼发现了卡里科的价值，联合发表论文，却再次遭到冷遇。但他们的发现与研究被史丹佛大学教授德瑞克·罗西（Derrick Rossi）看见，并认识到该研究用来研发药物、疫苗的可能。2020年新冠疫情的爆发，这一技术成为了开发新冠疫苗的最先进平台，它几乎挽救了美国与欧洲的大部分国家。

“我们所有接种 Pfizer-BioNTech 或 Moderna 疫苗的人都欠匈牙利裔科学家 Katalin Karikó 的一份巨额谢意，她40多年来一直在挑战怀疑论者，顽固地将 mRNA 作为抗击疾病的工具，发现了基于mRNA修饰的新治疗技术，使其减少免疫反应，为mRNA 新冠疫苗的诞生铺平了道路。”去年9月底，由2021年的诺贝尔奖化学奖获得者，美国生物化学家詹妮弗·杜德娜所撰写的关于卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó） 入选《时代》杂志 100 位最具影响力人物名单的理由时，写下了这段话，以表达她对这位科学家的尊敬。

现在，这位默默无闻了40年，因为没有科研经费，没有科研成果，三次被解雇，曾在美国数个大学试验室被赶来赶去、偏执于mRNA免疫反应研究的女科学家，终于得到她最大的回报。

她所有默默无闻的奋斗变成了人们对抗新冠疫情的最有力武器。

10月2日，2023 年诺贝尔生理学或医学奖联合授予 Katalin Karikó 和 Drew Weissman，“表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使得开发针对 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗成为可能”

她将与Drew Weissman分享 1,100 万瑞典克朗的奖金（约合 7,201,250 人民币）。

对卡里科被抛弃与躲在黑暗中默默无闻的努力的的肯定，始于2000年。去年4月，作为被认为可以结束新冠大流行的关键工具，《纽约时报》介绍了mRNA疫苗以及这项革命性技术背后的卡里科的贡献。

65岁的卡里科才终于走到前台。

卡里科作为mRNA关健技术的发明者。从mRNA疫苗成功上市开始，人们就认为她应当得到更大的肯定，获得对于一个科学家来说，最高的荣誉：诺贝尔医学奖。

2021年10月4日，这位貌不惊人的的科学家与她的合作者魏斯曼教授，拿到了医学界几乎所有重要的奖项：9月21日，2022 年生命科学突破奖以及 300 万美元奖金（科学界最赚钱的奖项），而在9月27日，她又拿到了号称诺贝尔奖风向球的拉斯克奖。据统计，至少有十位拉斯克奖得主，最后都拿到了诺贝尔奖。但她并没有如愿拿到诺奖。但人们认为这一切已足够了。

卡里科现在是BioNTech高级副总裁。她的合作者是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院疫苗研究教授 Drew Weissman 博士。他曾是卡里科的贵人，他发现了RNA研究的意义，给了她一份工作，并与他一起赋予了mRNA新的意义。卡里科与魏斯曼 一起拥有非免疫原性核苷修饰 RNA 应用的美国专利。

现在，他们的发现与坚持都有了重大意义。RNA技术现在成就了新冠疫苗，并在癌症疫苗中，开始发挥功效。

所有最冷门的研究，以及最冷门的科学发现，最终都会在某一种历史的转折关头，挺身而出。这个才是科学研究最大的意义。

而这也是对于一个科学家孤坐40年冷板凳的最大奖赏。

▎卡里科和魏斯曼是一个非常成功的合作典范。他们选择了疫苗而不是药物，做为mRNA最佳应用方向，并在疫情期间给了这种技术应有的前景。也使这一技术得到了应有的尊敬与未来。

三次失去工作，被降职，几乎没有任何研究经费，坐了40年的冷板凳，65岁才大获成功

长期以来，卡里科对mRNA 的 40 年不间断的痴迷研究，一直被不理解的科学界的同事，认为她一直走在一个“无聊的死胡同”里。在这个绝望的看不到未来的孤军奋战的死胡同里，她长期受到忽视、蔑视、解雇、降职，无数次申请经费被拒，并受到驱逐出境的威胁——以及其他侮辱。

这使她的成功显得更具传奇与寓言色彩。甚至有点励志。

卡里科在布达佩斯附近的一个乡村里长大。父亲是屠夫。没有任何科学基因的她对自然科学非常着迷，14 岁时在全国生物竞赛中获得第三名。

1972年，卡里科进入匈牙利最著名的大学之一塞格德大学就读。她在迪斯科舞厅遇到了她的丈夫贝拉·弗兰西亚。1978年，卡里科在塞格德大学拿到了博士学位，随后进入塞格德生物研究中心工作，开始痴迷于研究mRNA，并把这做为自己一生的研究目标。

这种发现于1961年的加州理工大学实验室里的mRNA，是一种特别的基因中介，它能透过传送讯息到人体内，来教育或引导人体细胞来抵抗病毒。理论上，如果能操控制造mRNA，告诉它要制造哪些蛋白质，就会相应去抵抗疾病。也因此，mRNA被学界认为是相对先进的机制，许多科学家都曾前赴后继，找到打开这个梦想的开关，却因为人体免疫系统会杀死它，大多失败。人们可以合成mRNA，但无法阻止它产生免疫反应。

当大多数科学家都停止研究后，卡里科仍然选择向前。但这种选择显然让她付出了巨大的代价。

1985 年，卡里科工作的实验室失去了资金。没有科研成果的卡里科，在她30岁那年，被解雇了。

她在美国寻找机会，遥远的费城天普大学给了她一个工作。

这家人卖掉了他们惟一值钱的资产，一辆汽车，在黑市上换了900英磅。她的祖国要求人们在离开这个国家时，只能拿走一百美元。她把钱偷偷藏在一只红眼圈的棕色大泰迪熊里。直到今天，她还把它放在女儿童年的房间里。

这家人拿着单程票，于1985年进入了美国。

她在美国的第一个职位是费城天普大学的博士后，每年为她赚取 17,000 美元以养家糊口。“我知道如何保持有限的预算，并且每周在家庭食物上花费不超过 30 美元。那是我们的极限，”她说。

但这份微薄的薪水，她也只拿了三年左右。

虽然 mRNA 疗法有明确的前景与未来，但面对多次失败，人们对寻找一种可以变成现实的方法的热情崩溃了。这个技术致命的缺陷是，它在到达靶细胞之前，就被人体的防御系统破坏了。更严重的是，人体会本能地反击外来入侵者，产生严重的免疫反应，甚至导致死亡。科学界已断言mRNA技术仍然“一潭死水”。并且学校与政府机构也拒绝拨款。

对于大学的试验机构来说，没有经费，原则上就没有存在的意义。

卡里科在天普大学的团队解散了。她第二次失去了工作。

1989 年，她在宾夕法尼亚大学的心脏病专家Elliot Barnathan（巴纳森）博士那里找到了一份工作。这是一个低级职位，研究助理教授。她和巴纳森尝试用 mRNA 技术来改善心脏搭桥手术后的血管。甚至尝试将mRNA注射到细胞中，看是否能产生蛋白质，然后利用同位素技术看这些蛋白质在细胞中哪个位置以及如何发挥作用。但这些并不成功。

后来巴纳森很快离开了学术界，接受了一家生物技术公司的职位，卡里科失去了依靠，彻底地失去了研究经费来源。

而只有找到一个新的实验室接受她，她才能继续留在宾夕法尼亚大学。她后来被神经外科收留，试图探讨使用 mRNA 来治疗脑部手术后出现血栓的患者。但相同的结局很快出现。收留她的系主任辞职，她第三次失去了试验室与依靠。

这使她在宾大的记忆并不愉快。在这里她度过了最艰难的一段学术时光。她从一个实验室被赶到另一个实验室，依靠一个又一个资深科学家来收留她。她的年收入从未超过 60,000 美元。

“宾夕法尼亚大学的前董事长对我很糟糕，曾一度将我赶出实验室，”卡里科曾在接受《华盛顿邮报》的采访时，抱怨说。“那是我取得一些主要发现的地方，但他不明白。他告诉我，可以在靠近存放实验动物的房子附近，设立一个小办公室。”

但卡里科对这样的条件并不在意。她认为办公室大小并不影响对于研究的进展。

她在最初的六年里，好像走在一个黑暗的遂道里，试图找到那一点点光。但学校与政府拔款机构，选择拒绝将油灯点亮。她送上去的所有拨款报告，几乎都被驳回了。而她的研究，也仍然一事无成。

到 1995 年，在宾夕法尼亚大学任教六年后，卡里科迎来了她人生中的至暗时刻。她被诊断出患有癌症（尽管后来证明是误诊），就在同一周，她收到了学校的最后通牒：要么放弃 mRNA 研究，要么失去她享有盛誉的教职。她选择了降职——并大幅减薪——这样她就可以继续研究似乎并没有未来的mRNA技术。卡里科说，在被降职后，她要求宾夕法尼亚大学的新董事长恢复她原来的职位，结果却被告知她不是“教职员工”。

她在职业生涯中经历了一些异常艰难的时期。职业前景与研究前景，几乎瞬间降为了最低点，朋友们，包括学校，要求她换一个研究方向，或者重新制订职业规划。但她似乎认定了自己大学时就确立的方向，她顽固的坚持下来了。并不容人打扰。

她遇到了人生中的两位“贵人”，并和他们一起，发现了这一改变世界的技术

卡里科在人生的低谷苦苦爬行了十多年后，终于撑到了1989年，卡里科终于拿到了人生中的第一笔经费10万美元，熬到了她人生中的第一个贵人出现。

这位贵人是和她同一所大学内研究免疫学的教授魏斯曼（Drew Weissman）。多年后，她还可以回忆起他们在复印机旁边的相遇与聊天的经历。魏斯曼那时刚从美国国家卫生研究院跳槽到宾大。

这两位科学家都正在遭遇不同的研究困境。

魏斯曼正在研制一种针对艾滋病毒的疫苗。他采用了DNA疫苗策略，却以失败告终。卡里科在mRNA研究中遭遇到“注射mRNA后可激发机体严重的天然免疫反应，而这造成了受试动物的死亡。”除此之外，她正面临随时被宾大扫地出门的窘境。因为她仍在经历降薪降职以及第N次被回绝拔给她任何研究经费。

卡里科告诉他：“我能造出任何一种mRNA。也许你可以在HIV疫苗中尝试一下这种技术。”

魏斯曼发现了卡里科的价值，将她邀请到自己的试验室担任初级研究员。合作研发mRNA疫苗。

▎卡里科和魏斯曼的合作是科学界的一段佳话。媒体甚至认为魏斯曼是卡里科的贵人。如果从将卡里科从困难中救出这一点来说的话，他符合这一说法。

6年后，他们发现了如何在不引起严重免疫反应的情况下让 mRNA 进入细胞的方法。用弱化的版本替换了一个RNA的模块。这意味着 mRNA 可用于改变细胞的功能，而不会引发免疫系统攻击。但这一研究结果并没有得到科学界应有的回应。

当时大多数科学家对这项将成为 mRNA 疫苗的基石的技术不感兴趣，因为他们认为有更好的免疫方法。比如已存在了几十年的传统的灭活疫苗，因为这一技术相比mRNA的未知风险来说，表现更稳定，也更可控。

他们的论文在被十多家期刊多次拒绝后，于2005年发表在Immunity《免疫》杂志上。仿佛在深海中沉入了一小块石头。几乎没有受到科学界更多的关注。而且学界认为，这一发现似乎过于深奥。她的这一认知不被当时的科学界认为是一种远见，而是一个不切实际的幻想。

2006年，卡里科和魏斯曼创立了一家公司RNARx，卡里科担任这家公司的CEO，此后RNARx获得了来自政府的90万美元的资助。然而，2010年，宾夕法尼亚大学将卡里科和魏斯曼的专利卖掉了。RNARx公司尚未进入临床的项目就此夭折了。

卡里科再次变得一无所有。

但他们的发现与研究被另一个有远见的人看见，并使它开始爆发应有的光亮。他被称为卡里科的第二个贵人。史丹佛大学教授德瑞克·罗西（Derrick Rossi）从这一系列的论文中看到了一个巨大机会：这个技术可以用来研发药物、疫苗，以及其他所有的可能”。

他决定运用她的发现，2010年，他找到了一笔投资，与两位医药界有影响力的科学家一起创立了Moderna公司。此后，Moderna公司曾找到卡里科寻求合作，可惜这个专利已经被卖掉了。

▎图/在布达佩斯的一幅壁画描绘了出生于匈牙利的科学家卡里科的形象。她现在是这个国家的英雄。

在德国，另一个团队也看到了这项技术的巨大潜力，并组建了一家新公司BioNTech。该公司将开发基于信使RNA的癌症疫苗。2013年，宾夕法尼亚大学不再续聘卡里科，这家连公司网站也没有的公司聘请卡里科担任副总裁，帮助监督mRNA工作。

事实上，这两家公司的核心技术专利都是基于卡里科和她的合作者魏斯曼。当年买走这个专利的公司，将卡里科和魏斯曼的核心专利转让给了Moderna和BioNTech。这两家公司的MRNA技术虽然很前卫，但却并没有在癌症疫苗上获得突破。直到2020年新冠疫情的爆发，这一技术成为了开发新冠疫苗的最先进平台。

BioNTech 在数小时内设计了其 mRNA 疫苗，也即后来的辉瑞与复必泰疫苗。Moderna 在两天内设计出了莫德纳疫苗。

2020 年 11 月 8 日，辉瑞-BioNTech 研究的第一个结果出来了，表明 mRNA 疫苗对新冠病毒提供了强大的免疫力。卡里科对丈夫说。“哦，它有效，我早就知道它有效。” 为了庆祝，她吃了一整盒 Goobers 巧克力花生。

卡里科和魏斯曼于 2020 年 12 月 18 日在宾夕法尼亚大学接种了MRNA疫苗。他们的接种变成了一场新闻发布会，随着摄像机的闪烁，她开始一反常态地感到不知所措。宾大副校长告诉卷起袖子准备注射的医生和护士，这两位科学家的杰出研究，使新冠疫苗变成了现实。人群响起了热烈的掌声。

现在，辉瑞与莫德纳疫苗，是全球使用较多的疫苗之一，它几乎挽救了美国与欧洲的大部分国家。尽管美国仍是全球疫情最严重的国家之一。

▎图/卡里科的另一个巨大成就就是培养出一位杰出的女儿Susan Francia。她曾在伦敦奥运会与北京奥运会上，两次拿过赛艇金牌。Francia 在宾夕法尼亚大学大二时开始划船，现在是一名大学教练，她的运动天赋来自她的父母。卡里科和先生都是马拉松选手。

mRNA 疫苗让卡里科和魏斯曼成为诺奖的热门人选。

Moderna联合创始人Chien也表示，“包括 Moderna 在内的所有mRNA 公司都归功于卡里科和魏斯曼的原创工作。如果没有他们的发现，RNA疫苗将不会像现在这样先进。”

《纽约时报》在她获得2021年拉斯克奖的文章称，“像她这样默默无闻地在实验室里工作了几十年，但一事无成的科学家应当还有很多吧，某种程度上来说，她算是一个历经失败但依然看到成功的幸运者。”