导读：上周的Lancet Oncology一口气发了三篇综述，讨论人乳头瘤病毒（HPV）疫苗[1-3]。HPV can cause woman cervical squamous cell carcinoma, also male squamous cell carcinoma in oral cavity through oral sexual conduct.
HPV疫苗开发和执行的现状[1]
高危HPV感染是几乎所有宫颈癌的致病原因，以及一部分肛门生殖道和口咽癌症的致病原因。目前全球范围应用两价疫苗（HPV 16和18）和四价疫苗（HPV 6, 11, 16, 18）。临床研究中，对于15-26岁没有感染HPV的女性，三剂疫苗接种可以预防90-100%的HPV 16型、18型相关的宫颈感染和癌前病变，其他HPV亚型的交叉预防效果也有报道，但是保护的时程尚不清楚。在两性中，疫苗对于其他解剖部位HPV 16和18相关的感染也有预防作用。免疫学研究允许在两性中，于9岁时开始应用HPV疫苗。两剂接种也能产生很高的抗体浓度，因此目前也有推荐对于9-14岁的女孩儿进行两剂接种。上市前和上市后研究都证实了疫苗的安全性。2014年，FDA批准了九价疫苗（HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52和58）上市。2011年开始，疫苗价格下调，向中等收入国家推广。GAVI Alliance 2012年的资助使得疫苗在一些低收入国家中开展。到2014年，超过57个国家将HPV疫苗纳入全国性健康项目中。来自数个国家的资料显示接种对于HPV感染和相关疾病的预防效果，并提供了群体免疫的证据。将该项目向高疾病负荷国家中开展的工作已经开展，但尚需努力以提高HPV疫苗的潜在价值。下表是已经上市的疫苗种类。
下一代预防性HPV疫苗[2]
已经上市的二价和四价HPV L1（主要的HPV蛋白）病毒样颗粒（VLP）疫苗已被证实为安全和有效。但是它们也有内在缺陷，包括相对高的生产成本、运送成本和病毒亚型的保护限制，而且没有治疗效果的报道。目前在年轻青少年（9-13岁）中开展两剂接种的研究正在数个国家中进行，有可能成为未来的范式。前临床证据提示HPV疫苗的受众可能会从两价疫苗的单次接种中受益。目前科研和产业机构对于开发降低成本的二代L1 VLP疫苗有浓厚兴趣——也就是说，通过大肠杆菌或某些酵母菌类型进行生产。目前，默克的九价疫苗通过发面酵母（Saccharomyces cerevisiae）生产系统进行生产（该系统也用于他们四价疫苗的生产），是第一种上市的二代HPV VLP疫苗。其他医药公司在开发表达L1基因的细菌载体。这两种方案将把HPV成分增加到现有麻疹和伤寒热的灭活疫苗中。L2是HPV衣壳蛋白的次要成分，目前也在开发针对L2、能产生广泛交叉中和抗体的预防性疫苗，开发方案通过简单单体融合蛋白（simple monomeric fusion proteins）和病毒样展示疫苗（virus-like display vaccines）进行。对于二代疫苗的开发存在浓厚兴趣，尤其是中高收入国家的生产商，这种兴趣有可能使得疫苗的生产更加分散，从而能够为低收入国家的广泛应用提供希望。这些国家是最需要HPV疫苗的。
未来预防性HPV疫苗研究的主要研究终点[3]
尽管现有HPV疫苗对于HPV靶向的感染和疾病有很高的保护效应，目前仍然需要新的疫苗研究。这些研究目标可以包括疫苗接种次数和方式的改变，二代疫苗的开发，以及区域生产商对于生物类似疫苗的开发（莫非说的是中国？）。作者总结了现有有关HPV疫苗研究研究终点的思考，这些研究终点由International Agency for Research on Cancer和美国National Cancer Institute 在2013年9月召集的专家组进行探讨和总结。用于预防宫颈癌的上市有效性研究应用CIN2+作为疾病终点。根据这些研究的的经验和现有HPV感染的知识，未来新疫苗的有效性研究可以以HPV持续感染的终点进行安全性改善。HPV持续感染在CIN2+中更常见，作为主要终点更易重复。免疫桥性研究（immunobridging trials）能够充分地证实替代性接种针剂研究免疫性非劣势特点，从而将26岁以下的年龄、生物类似性疫苗和上市后监测确认的效应联系起来。这些推荐用于推动疫苗的持续开发，并确保恰当的安全性和有效性评估。
引用文献：
[1] Herrero R,González P,Markowitz LE. Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation. Lancet Oncol. 2015;16（5）：e206-e216.
[2] Schiller JT,Müller M. Next generation prophylactic human papillomavirus vaccines. Lancet Oncol. 2015;16（5）：e217-e225.
[3] Lowy DR,Herrero R,Hildesheim A. Primary endpoints for future prophylactic human papillomavirus vaccine trials: towards infection and immunobridging. Lancet Oncol. 2015;16（5）：e226-e233.
