白痴皇帝司马衷的皇后贾南风在公元300年三月杀害了太子司马遹后，赵王司马伦和他的宠信孙秀觉得时机已经成熟，便前往拜见齐王司马冏，邀请他共同起事。司马冏的父亲司马攸是晋武帝母弟。司马冏小时就以仁惠好施有名，当时在京城任掌管禁卫军的翊军校尉。司马冏历来厌恶贾后的所作所为，到太子枉死时，更是怒气冲天，便马上赞同孙秀的密谋。孙秀又告诉宫中禁军将领闾和，闾和也同意参与，并定期举事，以鼓声为应。
孙秀又叫被害太子的亲信司马雅跟张华说：“赵王想和明公共同匡护社稷，为天下除害，让我特来相告。”张华婉言拒绝。司马雅愤怒地叫道：“刀子都快架到脖子上了，你还讲这样的话！”便大步走出张华的府邸。
到了预定日期，司马伦伪造圣旨命令宫中三部司马说：“中宫与贾谧等人谋杀太子，今天朕下诏派车骑将军进宫废黜中宫，你们大家都应当听从命令。事成之后，朕会赐爵你们为关中侯。不从诏书的人将被夷三族。”禁军都服从了。司马伦又伪造诏令命令禁军打开宫门，自己连夜入宫，陈兵在大道南侧，派遣齐王司马冏带一百人排成一排随司马冏入宫。宫里的华林令骆休作为司马伦的内应，迎晋惠帝临幸东堂，下诏召贾谧来殿前晋见。
贾谧不知有诈，便随黄门宦官来到殿上，司马冏一声大喝道：“逆贼贾谧知罪与否？左右给我拿下！”禁卫于是持戟而上。贾谧急忙跑到宫里的西钟下头，朝中宫大声呼喊道：“阿后赶快救我！”禁卫一拥而上，将贾谧当场杀死在钟下。
司马冏随后率兵众进入中宫。贾后见他们闯入，吃惊地问道：“爱卿因何而来？”司马冏答道：“我有诏书捉拿皇后。”贾后说：“见鬼了！皇帝的诏书都是由我出的，你哪来的诏书？”司马冏不听这一套，把贾后带到大殿的上阁。贾后对着晋惠帝遥呼道：“陛下有自己的妇人，干吗让他人废了，难道你自己不能废吗？”当时梁王司马肜也参与这一阴谋，贾后问司马冏道：“起事的都有哪些人？”司马冏答道：“有梁王和赵王。”贾后悲叹道：“系狗应当系狗脖子，我却系狗的尾巴，难怪今日不败！”
司马伦于是废黜贾后为庶人，把她幽禁在建始殿，并搜捕赵粲和贾午等人，都交到暴室严刑拷打。司马伦又让晋惠帝下诏，让尚书搜捕贾氏亲党，召中书监、侍中、黄门侍郎等大臣连夜入宫。尚书部门开始还怀疑诏书有假，部官员景露要求亲眼看看晋惠帝的手诏，司马伦大怒，当即叫人把景露杀了示众。
废了贾后之后，司马伦便和孙秀阴谋篡位，打算先除去朝廷有名望的大臣，并且为了报复以前的恩怨，派通事令史（相当于中央办公厅主任）张林搜捕张华、裴頠、解系、解结等人，把他们带到殿前。张华责问张林道：“你难道想加害忠臣？”张林斥责张华说：“你身为宰相，太子被废时，为什么不能死于大节？”张华说：“当时在式乾宫前，我曾尽力劝谏皇上。我所上的奏章都记录在石函上，有案可查。”张林说：“你既然谏止而皇上不听，那么为何不辞职离位？”张华无言以对，于是被处斩，并夷三族。
不久，司马伦坐在端门，派遣尚书和郁把贾南风送到金墉城幽禁起来，并将赵粲叔父赵浚以及韩豫等人处斩。然后又把刘振、董猛、孙虑、程据等贾后党羽全部杀死。
解系和解结兄弟被捉拿时，梁王司马肜想救解系等人的生命。司马伦历来痛恨解系，便气呼呼地说：“我在水里看到蟹就恶心，何况这兄弟两人历来轻辱于我！此可忍，孰不可忍？”司马肜苦争不得，解系终于和妻子一道被害。
接着司马伦封自己为使持节兼相国侍中，负责朝廷内外所有军事，在府上置兵万人，为儿子们封王封侯。孙秀等人也都封大郡，并手握兵权。文武官封侯的达数千人，百官于是都听命于司马伦。司马伦历来平庸愚昧，又受制于孙秀。于是孙秀成了中书令，威振朝廷，朝廷内外都只听命于孙秀而无求于司马伦。
随即晋惠帝下诏为故太子司马遹平反。孙秀劝说司马伦除掉贾后以绝后患，司马伦便伪造诏书，派遣尚书刘弘带着金屑酒，到金墉城去赐死贾后。当太子被废时，贾后想立晋惠帝的弟弟淮南王司马允为太弟，然而朝臣意见不一。司马伦废黜贾后之后，便启用司马允为骠骑将军以及负责宿卫的中护军。
司马允性格沉毅，宿卫将士都畏服他。司马允知道司马伦和孙秀有篡位野心，便暗中豢养敢死队，阴谋讨伐他们，于是司马伦和孙秀对他又怕又恨。同年八月，司马伦让晋惠帝转司马允为太尉，表面上是提升了，其实夺了他的宿卫兵权。司马允称病不肯就职。
孙秀大怒，便亲手伪造诏令，派遣御史刘机前往司马允府邸宣诏道：“淮南王司马允如果拒不受命，朕将搜捕他的属下将吏，让有司弹劾司马允拒诏之罪，大逆不敬。”司马允把诏书取来一看，发现是孙秀的字迹，即刻怒火中烧，当场命令手下将御史拿下要把他杀了。御史挣脱身子逃脱，司马允便命令护卫把他随行的两个令史杀了，然后声色俱厉地跟手下说道：“赵王想叫我家破人亡！是可忍，孰不可忍！”便亲自率领淮南国兵以及帐下七百人直出府邸，大声呼喊：“赵王造反，我将讨伐他，跟从我的人请袒露左臂。”于是很多人都来跟随司马允。
司马允率领众人赶赴皇宫，尚书左丞王舆急忙关闭皇宫掖门。司马允进不去，便转而包围相国府。司马允所带的兵马都是精锐，司马伦率领相府全部将士和司马允激战，但却屡次失败，死者多达千馀人。太子左率陈徽也率领东宫兵马，在宫里鼓噪响应司马允。司马允在相府承华门前布阵，众多弓弩手登墙而上，百箭齐发，想要射杀司马伦，飞矢如雨而下。司马伦的主书司马眭用身子蔽护司马伦，自己却箭中背部而死。司马伦手下官属都躲在树后，每棵树都中了数百支箭。双方从早晨一直打到黄昏，司马伦状况越来越窘迫。
陈徽的兄长中书令陈准也准备响应司马允，便劝说晋惠帝道：“陛下应该派人持白虎幡出去调和淮南王与赵王的争斗。”白虎幡是代表皇帝军令的旗帜。晋惠帝同意，便派宫里一位叫伏胤的武将率领骑兵四百人高举白虎幡出宫。司马伦的儿子司马虔刚好在宫里的门下省，便暗中拦住伏胤，发誓道：“将军如果帮助我杀了淮南王，我们一定会与将军同享未来的富贵荣华。”伏胤便在怀里放了个平时写诏书的空板出宫，直抵相国府。当时双方还在布阵对打，伏胤欺骗说他有诏书相助淮南王。司马允不知有诈，便打开阵势让伏胤进来，跳下战车准备接诏。伏胤迅速抽出佩剑，当场杀死司马允，然后高举诏书大喊道：“我受皇上诏令，只杀逆贼司马允。放弃甲器的随从一慨不问罪。不从诏书的人全夷三族！”司马允兵马便一下作鸟兽散。于是司马伦与伏胤合二为一，很快平息了淮南王的事变。可怜司马允忠肝义胆，却死于非命，当时才二十九岁。
司马伦接着又杀了司马允的两个儿子，受司马允连累被杀以及被灭族的有几千人。当初，孙秀只是小官吏时，在黄门郎潘岳那里当差，经常受到潘岳的鞭打。卫尉石崇的外甥欧阳建在西北任职时与当时负责西北军事的司马伦有矛盾，而石崇有个爱妾叫绿珠，孙秀向他索取而石崇不给。到司马允失败后，孙秀便借口石崇、潘岳、欧阳建等人都参与了司马允的反叛，把他们全捕捉下狱。
当时石崇正在一座青楼上举行宴会。禁卫到门下抓人时，石崇跟绿珠说：“我今日为小娘子得罪了孙秀。”绿珠哭泣着说：“奴身当效死在官人之前。”接着便跳楼自杀。石崇还不知道孙秀即将杀害自己，哭道：“我不过被流放到交州广州一带而已，你怎么就这么刚烈地死去呢？”等到刑车载着他前往东市时，石崇才叹息道：“孙秀这奴才不过贪图我的万贯家资而已。”捉拿他的人答道：“君侯既然知道钱财害人，为何不早点散财行善？”石崇回答不出来。石崇母亲，兄弟，妻儿不论老少都被害，一家死了十五人。石崇那年五十二岁。
石崇曾经是西晋首富。当年晋武帝帮助舅父王恺与石崇斗富，两人竞相以奢侈攀比高低。王恺用薏米作柴禾烧釜，石崇则用蜡代替薪木；王恺用紫丝做了四十里步障，石崇则用锦罗做了五十里步障；石崇用红辣椒涂刷房屋，王恺则用赤石脂涂刷。晋武帝每次都帮助王恺，还曾经将一株二尺多高的珊瑚树赐给王恺。王恺用它炫耀给石崇看，石崇用铁如意打碎了这株珊瑚树。王恺大怒，以为石崇妒忌自己的宝物。石崇道：“不值为这生气，我现在马上还你一株！”便命令左右随从把家里珍藏的珊瑚树都拿出来，其中高达三四尺的有六七株，而像晋武帝赠给王恺的那株则更多。王恺看后恍然若失，自叹不如。
石崇也以残暴著名。石崇经常盛筵请客，席上总叫美人敬酒。客人如果没把酒喝完，石崇就让卫兵把侍奉喝酒的美人给杀了。后来成为东晋名臣的王导和堂兄王敦曾赴石崇的盛筵，王导酒量很差，但怕石崇杀人，便强迫自己喝酒，直到沉醉为止。而每轮到王敦，王敦便故意不喝以观其变。石崇已杀了三个美人，王敦居然面不改色，还不肯喝。王导责难他不该如此，王敦说：“石崇杀他自家的人，关你何事？” 石崇虽然暴戾狠毒，但他对美人绿珠却倒也恩重情深，以至于孙秀要强取绿珠时，绿珠不从，知道石崇将要被害，因而坠楼殉情，却不失为一时佳话。
司马伦杀了贾后及其朋党之后，只提升齐王司马冏为游击将军，司马冏极不满意。孙秀感觉到了，害怕他在朝廷对自己有威胁，便封司马冏为平东将军，外出坐镇许昌。孙秀提议为司马伦加九锡，百官无人敢有异议，只有吏部尚书刘颂不同意。有人因此提议要杀刘颂，孙秀说：“当时杀张华和裴頠时就已经有失时望，现在不能再杀刘颂。”但孙秀也不顾刘颂的谏言，下诏为司马伦加九锡。通常加九锡就是让皇帝禅让的先兆。
司马伦和他的几个儿子都是顽鄙无识之徒。孙秀狡黠贪淫，而跟随他的也都是邪佞之士，只懂得竞荣争利，而没有深谋远虑，志趣乖异，互相憎嫉。孙秀的儿子孙会身材矮小相貌丑陋，看上去就像个奴仆下人，孙秀居然让他娶了晋惠帝的女儿河东公主而成为东床驸马。当初孙会和富家子弟在城西贩马时，老百姓听说这位其貌不扬的小个子居然娶了公主，无不感到惊愕。
同年十一月，晋惠帝立尚书郎羊玄之的女儿羊献容为皇后取代被杀的贾南风。羊后的外祖父叫孙旂，跟孙秀是好朋友，因此孙秀立她为皇后。孙秀又让晋惠帝任命羊玄之为光禄大夫，封兴晋侯。
第二年即301年春正月，司马伦和孙秀专权后还不满意，又派牙将赵奉假传司马懿的话说：“我儿子司马伦应该早入西宫（即皇宫）。”义阳王司马威一贯会巴结司马伦，便对晋惠帝说：“既然宣帝（司马懿）都发话了，陛下理应作一份禅让诏书，将皇位让给赵王。赵王德高望重，是我宗室之尊。今日天下汹汹，并非陛下所能统治得了的。”晋惠帝本就昏庸，贾后死后，更不知所从，于是便把皇帝的玺绶给司马威，让他起草禅让诏书。司马威于是派了正负使节奉上玺绶禅位给司马伦。司马伦假装不肯接受。于是宗室诸王、公卿大臣都言不从心地坚持说，这样做符合祥瑞和天文，极力劝进，司马伦才勉强答应。左卫将军王舆和前军将军司马雅等人率领甲士入殿，晓谕宫里的三部司马，威赏并施，没人敢违抗。当夜，内外百官用帝王的乘舆法驾迎司马伦入宫，即皇帝位，大赦天下，改元建始。晋惠帝乘坐云母车，和随从一两百人，从华林西门出居金墉城。司马伦派亲信张衡带兵护卫晋惠帝，实际上是幽禁他。到此，司马伦正式篡位。
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