公元321年初，东晋权臣王敦已经知道晋元帝对自己的猜疑越来越厉害了，便再次上表陈诉古往今来的忠臣如何受到君主的猜疑，而像苍蝇般的小人如何在之间挑拨离间，想以此打动天子。晋元帝反而越发忌惮他。为了安抚他，晋元帝给王敦送了羽葆和鼓吹，又增派他从事中郎、掾属、舍人各二人。
七月，晋元帝任命丹杨尹刘隗为镇北将军，负责青、徐、幽、平四州的军事兼青州刺史，出镇淮阴，并假以节杖，授以兵权，把扬州所有从贵族那里赦免的奴仆作为士兵配给他，名义上是为了讨伐胡虏，其实是为了防备王敦。
刘隗虽然身在外藩，而朝廷的所有大事和士大夫的进退，晋元帝无不和他密谋。王敦写信给刘隗说：“近来承蒙圣上对足下如此看重。如今大贼未灭，中原鼎沸，我打算和足下以及周氏门徒努力扶助王室，共同平定海内。如果有幸成功，那么皇运从此兴隆；如果不幸失败，那么天下就再也没有希望了。”刘隗回信答道：“俗话说：‘鱼相忘于江湖，人相忘于道术’。‘竭股肱之力，效力以忠贞’，是我的志向。”王敦得到这回信后，十分愤怒。
七月底，晋元帝任命骠骑将军王导为侍中、司空、假节、负责尚书事务、领中书监。先前，晋元帝因为王敦的缘故而疏远了王导。御史中丞周嵩上疏，以为：“臣听说开明的君主总想让国家兴隆，所以贤智的人士都乐意为朝廷服务。如今王导和王广等人，可以和古代的贤良相比，还不比他们差。至于说他们的一贯忠诚，以及在辅佐皇上，共同兴隆洪基，帮助建成大业方面，也比得上当年的诸葛亮。虽然陛下乘历代的仁德，有天人的际会，割据江东，拥有南方，取得晋室的中兴，但这里也有大臣们的功劳，哪里只是陛下个人的力量。如今王业虽建，羯寇却尚未消灭，天下荡荡，不肯宾从的人还很多。而且官府和民间一样困乏，仓库也不充实。再加上先帝的梓宫沉沦，先帝的妃后也回不来。所以现在正是重用贤能破格提拔人才的时候。如今功业即将成就，晋的皇运刚开始兴隆，但陛下一旦听信奸臣的话，被似是而非的说法迷惑，那么就会以危为安，以疏易亲，放逐原来仁德的大臣，把伍子胥这样的贤人当作佞人。这样既对不起他们以往的贡献，也伤了伊尹和管仲这样的交情。失去这样有巍巍高山般名望的功臣，将令贤智和忠义的人士寒心丧志，近则招来现在的忧患，远则给来世留下笑柄。国家的安危在于号令，朝廷的存亡在于信任，以古时的经历推断当今，怎不叫人不寒心而哀叹！臣兄弟受到陛下的恩遇，没有任何嫌隙，那么臣为什么敢冒犯忌讳而触忤龙鳞呢？实在是因为念及社稷的忧虑，想以此报答陛下。古时的英明君王，总是考虑并愿意倾听自己的过失，感悟逆耳的话语，从而明白成败的原因。臣请求陛下采纳臣的话，看看是否属实，这样上是为宗庙无穷的利益，下是为亿兆黎民的生命。臣不胜忧愤，竭尽自己的愚见，让陛下知闻。”晋元帝听了后颇有感悟，王导因此得到这些新的荣誉任命。
十一月，皇孙司马衍出生。翌年即公元322年春正月，郭璞再次上疏，请求因为皇孙出生的缘故，下大赦令，晋元帝于是宣布大赦，改元为永昌。
王敦任命郭璞为记室参军。郭璞善于卜卦，知道王敦必定会犯上作乱，并且己经预知其祸，因此十分忧虑。大将军掾颍川人陈述这时去世，郭璞哭得极为伤心，叹道：“嗣祖早逝，谁知道这不是他的福气！”
郭璞字景纯，是河东闻喜人。他喜好经术，博学而有高才，虽然口才不好，但词赋却在中兴时期称冠。郭璞喜好古文奇字，善于阴阳算历。有位客居河东的郭公，精于卜卦，郭璞跟他受业。郭公送他一套九卷的《青囊中书》，郭璞认真钻研，因此洞察五行、天文、卜卦的艺术，据说能为人消灾转祸，灵通得很，即使西汉的京房和曹魏的管辂也不如他。郭璞的门人赵载后来盗窃了《青襄中书》，但还没来得及阅读时，就被火烧掉了。
晋惠帝与晋怀帝的时候，河东先遭到侵扰。郭璞占卜以后，把卜策摔到地上叹息道：“嗟乎！百姓将陷身于一帮异族，家乡将沦为一片荒芜！”于是暗中和人结为姻亲，并连结了几十家亲友，想到东南方去避难。郭璞曾来到将军赵固那里，刚好赵固所乘的良马死了，赵固非常痛惜，因此不接待宾客。郭璞来时，门吏不肯为他通报。郭璞说：“我能治活将军的马。”门吏非常惊喜，急忙进去告知赵固。赵固赶紧出来，急切地问道：“先生果然能救活我的马？”郭璞说：“必须得到二三十个强壮的人，手里都拿着一根长竿，往东走三十里，会看到一座丘林社庙，马上就用长竿拍打。到时候会得到一件物品，拿到后马上回来。一旦得到这东西，这马就可以活命。”赵固照他说的办了，果然得到一个像猴子一样的东西，赶忙抱了回来。这东西见了死马后，便去嘘吸马的鼻子。一会儿后，那马果然站了起来，既快速奔跑，又大声嘶鸣，也像平常那样吃东西。而那像猴子的东西不见了。赵固非常惊奇，便送给郭璞优厚的行资让他上路。
王敦既然和朝廷完全离心离德，便把来访的有名望的朝廷士大夫留下安置在自己的幕府里，还任命羊祜兄长的孙子羊曼以及陈国人谢鲲为长史。羊曼和谢鲲不想和他同流合污，便终日酣醉，所以王敦也不派给他们什么差事。王敦将要作乱时，跟谢鲲说：“刘隗是个奸邪小人，将会危害社稷。我打算除去君主身边的恶人，先生觉得如何？”谢鲲说：“刘隗的确是祸害的开端，然而他不过是个城狐社鼠。”王敦怒道：“先生真是个庸才，一点不通达大体！”便外派他为豫章太守，但又留下谢鲲不让他赴任。
正月中旬，王敦在武昌起兵，上疏尽数罗列刘隗的罪状，称：“刘隗先前在天子门下，邪佞谄媚，谮毁忠良，迷惑圣上的视听，因此得以占据重位，挠乱天机，作威作福，导致有见识的人言路断绝。刘隗还大兴土木，干扰士大夫，劳役老百姓，对外借口说是大举义兵，实际上是为自己培植党羽。刘隗专擅大权，自行任命黄散为参军，晋魏以来，还没有人这样做过。刘隗倾尽官府的储藏，变成自己的资产；收取赋役很不平均，导致百姓嗟怨。刘隗还鼓励赦免良人的奴仆，自己从中牟利。以前皇家田园的收成归入官府仓库，现在则都变成了刘隗的军粮。臣先前请求把部将的妻子儿媳接到藩镇，圣上也已经恩许，而刘隗竟然否决，致使三军将士无不怨愤。还有，在徐州的流民经过多年辛苦，总算站住了脚跟，刘隗居然把他们全部驱赶变成自己的士卒，充实自己的府第。当陛下刚即位时，前来投奔朝廷的士人本以为会因为这非同寻常的机会而能够蒙受皇恩。但没想到却被派出征役，赐给他们原来的名位，普遍外派。经年以后，这些人要么死亡灭绝，要么自赎得免，要么被放遣远方，最终导致百姓悲哀愤怒，怨声载道。刘隗身在江北，表面上好像远离朝廷，而实际上照样偷偷摸摸地参与机密，对大臣的提拔贬黜，全凭他随心所欲。历代的奸狡饕餮，没人可以和刘隗相比，即使魏国的无忌、吴国的宰嚭、西汉的弘恭和石显也不能和他同日而语。所以远近愤慨，公卿失望。
“臣位居宰辅，和国家存亡与共。或许臣缺乏陈平和周勃那样的救国谋略，但臣总是忘记自己才能的低劣，志在保存社稷，怎么忍心坐视朝廷的成败不顾，让圣上的美誉遭受损害？所以臣实在不得已，现在即刻进军，一同讨伐奸孽。愿陛下明察，尽快砍下刘隗的首级，那么大家全都信服，皇运重新得以兴隆。刘隗的首级在清晨高悬，臣率领的各路大军在黄昏即退。昔日太甲不能遵守成汤的法典，为政不仁，幸亏伊尹的功勋，使得殷朝重新得以昌盛。汉武帝雄才大略，也曾经被江充的谗佞邪说给迷惑，以致父子相残，鲜血染红大地，但是他最终能够醒悟，所以没有失去大纲。今天事情的严重性，超过当时。愿陛下深思熟虑，幡然从善，那么就会四海安定，社稷永固。
“陛下昔日镇守扬州，虚心下士，任人唯贤，宽厚而得人心，所以上下齐心协力。臣虽然不才，但竭尽全力辅佐陛下，因此远近的贤能无不望风来归，野外再没了有识之士。于是王业兴隆，大业建立，海内百姓无不伸着脖子盼望太平。但自从宠信刘隗以来，刑罚很不中允，街谈巷议都说就像当年东吴将要灭亡的时候那样。臣听了之后非常惶恐困惑，精魂飞散，不觉之间胸臆破裂，泣血横流。陛下应当保全祖宗的大业和神器，认真考虑臣前后多次的奏章。为何要摈弃忠言，相信奸佞，叫谁不痛心！希望陛下将臣的表章出示给朝廷大臣，谘询他们。‘介石之几，不俟终日’（语出易经，原文是‘介于石，不终日，贞吉’）。臣是有操行的人，将会命令三军尽早撤兵，不至于嘘扰朝廷和百姓。”
沈充也在吴兴起兵响应王敦，王敦便任命沈充为大都督，负责东吴的军事。王敦抵达芜湖，又上表罗列刁协的罪状。晋元帝大怒，在二月中旬下诏说：“王敦凭恃朕对他的恩宠，胆敢如此放肆狂逆，竟然把朕比作殷商的太甲，还想将朕囚禁起来。是可忍也，孰不可忍！朕现在亲自率领六军诛讨大逆，有能杀了王敦的，封五千户侯。”王敦兄长光禄勋王含乘轻舟从建康逃到王敦那里去了。
太子中庶子温峤问仆射周顗道：“大将军这次的举动好像有什么目的，应该不至于乱来吧？”周顗说：“不是这样。人主自然不是尧舜，怎能毫无过失？人臣岂可因此就举兵威胁！这样的举动，怎能说不是作乱！处仲（王敦字）暴戾无上一至于此，他的意图哪里还能有什么限度！”
王敦最初起兵时，派人告知梁州刺史甘卓，约好要和他一道南下，甘卓也答应了。待到王敦上了船后，甘卓却没有赴约，而是派参军孙双前往武昌谏止王敦。王敦大惊道：“甘侯先前跟我说，将会随我起兵，而今为什么另有变化？难道是怀疑虑我将会危及朝廷吗！我现在只是除去奸臣，不会动到皇上。如果事情成了，我将封甘侯为公爵。”孙双回去将原话转告甘卓，甘卓仍然犹疑不决。有人劝说他说：“明公可以表面上答应王敦，等到王敦到都城后再讨伐他。”甘卓说：“昔日陈敏作乱时，我先是跟从他，后来才转而对付他，结果就有人议论说我惧怕逼迫而曾经考虑过背叛朝廷，所以心里经常感到惭愧。如今如果重复以前的事情，今后如何自我表白！”甘卓派人将王敦的旨意告诉顺阳太守魏该，魏该说：“我之所以起兵抗拒胡贼，正是为了效忠王室。如今王公举兵威逼天子，我绝对不会参与。”便和甘卓绝交。
王敦派遣参军桓罴去游说谯王司马承，请司马承担任自己的军司。司马承叹道：“我的死期到了！湘州地方荒芜民众很少，我势力孤单外援断绝，怎么能抵挡得住王敦！然而为忠义而死，大丈夫又有什么比这更高的要求！”司马承于是传送檄文，任命长沙人虞悝为长史。刚好虞悝遇到母亲的丧事，司马承前往吊唁，顺便请教他说：“我想出兵讨伐王敦，然而兵少粮缺，而且新到任不久，对地方还没有什么恩信。爱卿兄弟是湘中的豪俊，王室现在正当危难之际。军事上的事情，古人从来不会推辞，爱卿有什么指教吗？”虞悝说：“大王看得起虞悝兄弟，亲自前来吊唁，我们胆敢不以死相报！然而鄙州荒弊，无力出兵进讨。我看应当收集部众坚守湘州，然后传檄四方。王敦势必分兵前来对付我们，等到他们分了兵，我们就未必会失败。”司马承便将桓罴关了起来，然后任命虞悝为长史，他弟弟虞望为司马，监督各路兵马，与零陵太守尹奉、建昌太守王循、衡阳太守刘翼、舂陵令易雄，同时举兵讨伐王敦。易雄接着传送檄文到远近各地，罗列王敦的罪恶，于是整个湘州全都响应司马承。只有王敦的姊夫湘东太守郑澹不肯跟从他们，司马承便派虞望去讨伐他。虞望率领一旅兵马，直接进入湘东郡，力斩郑澹，安定郡内全境。
易雄字兴长，是长沙浏阳人。年轻时当过县吏，但自己觉得地位卑贱，没有什么出头的机会，便脱下官帽挂在县衙门上不辞而去。后来他因为熟习官府律令以及施行办法，得以结交地方豪杰，得到州里人的赞许。张昌作乱时，叛军捉了浏阳太守万嗣，将要杀害他时，易雄和张昌部将争论是非曲直。那将领大怒，叱令左右把易雄推出斩首，易雄视死如归毫不畏惧地走出军门。那将领又把他叫回来问一样的话，易雄还是用同样的话回答他。如此来回三次，那将领终于被感动了，便赦免了万嗣，易雄因而知名。易雄后来举孝廉，成为州里的主簿，又升迁为别驾。易雄自己因为出身贫寒，觉得不应当久处州里的高位，便辞职回家。司马承听说他的贤能后任命他为舂陵县令。
司马承派主簿邓骞到襄阳，游说甘卓道：“刘大连（刘隗）虽然骄蹇而失去人心，但并非有害于天下。大将军因为私人的遗憾，举兵威逼宫阙，这正是忠臣义士竭尽气节的时候。明公受任地方大员，如果奉诏讨伐罪臣，将可以建立齐桓公和晋文公那样的大功。”甘卓说：“齐桓公和晋文公并非我所能做到的，然而志在报国，我打算和明公一道认真思考一下。”
参军李梁劝说甘卓道：“当年隗嚣专横跋扈，窦融保卫河西，支持光武帝，最终受到福祉。如今将军在世上有很重的名望，应当按兵坐以待之。假如大将军（指王敦）获胜，必当委任将军为方面大员。如果他失败了，朝廷也必然会以将军取代大将军。何患不能富贵？难道将军打算放弃这包定胜利的举措，而要和大将军决存亡于一战吗？”邓骞反驳李梁说：“光武帝当时处在创业的初期，所以隗嚣和窦融可以穿着文臣的官服当骑墙派而从容地顾望时局。如今将军对于本朝，并非窦融可以相比；襄阳对于朝廷，并非像河西那么坚固。假使大将军果然除掉刘隗，回军武昌，增加石城的卫戍，断绝荆湘二州的粮食，将军还会有安全吗！事在人为，而却说什么包定胜利，这是我从来没听说过的。况且身为人臣，国家有难，坐视不救，于大义上能安心吗！”甘卓依然犹疑不决。邓骞进一步劝说道：“如今既不为朝廷举义，又不承接大将军的檄文，两边都得罪了，这将是死路一条，平常的人都可以看到这一点。而且大家之所以觉得有难处，是因为彼强我弱。如今大将军的兵马不过一万多，而他留守在武昌的不超过五千；将军所统帅的部众成倍于他们。以将军的威名，率领府上的精锐，杖节鸣鼓，以顺讨逆，哪里是王含所能抵御的！大将军如要回来相救，则不得不逆流而上。这样用兵，自救都难，还能救人？所以说将军拿下武昌，简直就像摧枯拉朽，还有什么好顾虑的！一旦平定武昌，兼并了他们的军队和粮草，坐镇并安抚二州，以恩惠招怀士卒，让他们回来就像回家一样，这就是吕蒙之所以战败关羽的原因。如今却要放弃这一必胜的策略，安心坐在这里等待危亡，这实在谈不上是明智的举措。”
王敦担心甘卓在后方变卦，又派遣参军丹杨人乐道融前往去邀请他，一定要和他一道东进。乐道融虽然名义上替王敦办事，但心里却恨他叛逆，便反过来劝说甘卓道：“主上亲自处理朝政，比如说任用谯王为湘州刺史，所以并非专门依赖刘隗。而王氏擅权已经很久了，现在看到他们的权力被分走，便说人家失职，于是背叛主上的恩典而大肆篡逆，举兵威逼宫阙。国家对待使君非常优厚，如今一旦和他一同叛逆，岂不负了大义！生为逆臣，死为愚鬼，将永远成为宗族的耻辱，这样不是太可惜了吗！我为使君着想，不如假装答应他，然后率军飞驰去袭击武昌。大将军的士兵听说使君大军到来，必然不战自溃，这样使君就立了大功了。”甘卓内心实在不想跟从王敦，听了乐道融的话后，便打定了主意说：“这正是我的本意。”于是和巴东监军柳纯、南平太守夏侯承、宜都太守谭该等人宣布檄文，罗列王敦的反逆罪状，率领他统帅的军旅一致出兵讨伐王敦。甘卓又派参军司马赞和孙双奉表上达朝廷，还派罗英到广州去约陶侃同时进军。
征西将军戴渊那时在江西，先得到了甘卓书信，便即刻上表给朝廷。结果他的表章比甘卓的先到，朝堂上的大臣们听了朝廷的宣读后，全都高呼万岁。陶侃得到甘卓的信后，马上派遣参军高宝带兵北上。武昌城中传言说甘卓大军马上就要来了，人们纷纷奔散逃走。
王敦派遣他堂叔母的弟弟南蛮校尉魏乂和将军李恒带兵二万攻打长沙。长沙城池不完整，资储又欠缺，人心惶惶。有人劝司马承到南边去投奔陶侃或退据零桂一带。司马承说：“我之所以起兵，是因为要为忠义而死，岂可贪生怕死，成为逃亡的将军！即使事情成不了，只要叫百姓知道我的心意就行了。”于是闭城固守。不久之后，虞望战死了。甘卓想把邓骞留下当他的参军，但邓骞不肯。甘卓便派参军虞冲与邓骞一道前往长沙，并带上他给司马承的信，劝他固守长沙，声称自己将带兵从沔口出发，去断绝王敦的归路，那样湘州之围就会自动解除。司马承回信说：“江东中兴，刚刚创业，不料凶恶的逆贼竟然来自宠臣！我作为宗室成员受此大任，志在为国效命。然而到这里的时间太短，百事茫然。足下如能卷起甲胄，轻军迅速前来，也许还来得及。但足下如果依然狐疑，那么只能到枯鱼市场去找我的尸体了。”甘卓却不能听从他的催促。
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