公元344年九月，皇太子司马聃在晋康帝去世后即位成为晋穆帝。两个月后，权臣江州刺史庾冰去世了，终年四十九岁。翌年即公元345年七月初，他的弟弟庾翼也去世了。于是五年之内，庾氏的三兄弟都逝世了（详见“庾氏当权”系列）。庾翼才死不久，部将干瓒和戴羲等人就开始作乱，杀害了冠军将军曹据。朱焘和江统的儿子安西长史江虨，建武司马毛穆之、将军袁真等人共同讨伐叛军并杀了这两个叛将。
八月，豫州刺史路永叛逃到后赵去，后赵王石虎让路永守卫寿春。
庾翼去世后，朝廷大臣们都认为庾氏家族世代都在西藩，很得那里的人心，所以应当依照庾翼的请求，让他儿子庾爰之继任。时任中书监的何充（何充一直与庾家有矛盾）反对道：“荆楚是国家的西大门，有一百万户口。它北边和强胡接壤，西边又和劲蜀为邻，地势险要，周旋万里。得到人才坐镇荆楚，则中原可以平定；反之则社稷充满忧患。这就是当年东吴名将陆抗所说的‘存则吴存，亡则吴亡’的意思。像这样重要的地方怎么能让一个白面少年去坐镇！桓温的英武和谋略都没人可比，有文武的才干。西藩的重任，没人比桓温更胜任的了。”坚持原议的大臣们又说：“庾爰之肯让位给桓温吗？如果他出兵阻拦，那么朝廷受到的耻辱不浅，担忧也会很深。”何充说：“桓温完全可以制服他。你们不用担心。”
桓温字元子，是已故宣城太守桓彝的儿子。桓温生下来还没满月时，温峤见了说：“这孩兒有奇骨，可以试着让他啼哭看看。”听到他的声音后，温峤惊叹道：“这孩儿将是个了不起的人物！”桓彝因为他得到温峤的欣赏，便把儿子取名为桓温。温峤笑道：“如果真像我预言的那样，以后要把他改成我的姓。”桓彝后来被苏峻部将韩晃所害，泾县县令江播参与了。桓温当时才十五岁，就发誓一定要报仇。到他十八岁时，江播寿终正寝。他儿子江彪兄弟三人在服丧期间，都随手带着匕首之类的刀刃，为的就是防备桓温。桓温假装成吊唁的宾客，得以进入江家的房子，然后亲手将江彪杀死在屋里，并且追上他两个弟弟，把他们也杀了。当时人们无不称誉桓温复仇的壮举。
桓温既豪爽又有风概，姿貌非常雄伟，脸上有七颗星痣。他少年时和沛国人刘惔关系密切，刘惔曾称许他道：“桓温的眼睛有如紫石棱，胡须可以作猥毛磔。孙仲谋和晋宣王（司马懿）之流也在其下。”后来刘惔成为丹杨尹，虽然依然对桓温的才干感到惊奇，然而却知道他有不臣的野心，便跟会稽王司马昱说：“不能让桓温掌握地形优胜的重要藩镇。对他的职位和名号也应当时时抑制一点。”并劝司马昱亲自出镇长江上游，而自己将作为他的军司。但司马昱不肯。刘惔又请求自己前往担任该职，但司马昱还是不肯。
九月中旬，朝廷正式任命徐州刺史桓温为安西将军、持节、负责荆、司、雍、益、梁、宁六州军事、领护南蛮校尉兼荆州刺史。庾爰之果然不敢和他抗争。朝廷又任命刘惔负责沔中军事，领义成太守，取代庾方之。同时将庾方之和庾爰之迁徙到豫章。
桓温曾经在大雪天准备出外打猎，先经过刘惔那里。刘惔看到他装束十分威严，便跟他开玩笑说：“老贼这副装扮是要干什么去？”桓温笑道：“我不这样（全副武装），你怎能安全地坐在那里清谈！”可见他的威仪才气，可以和魏武帝曹操相比。
至这时，褚裒负责徐、兖、青三州以及扬州二郡的军事，而桓温则负责荆、司等六州的军事。宰相何充经常说：“桓温和褚裒负责重要藩镇，殷浩又在我的门下，我可以高枕无忧了。”
公元346年正月，何充去世，终年五十五岁。朝廷追赠他为司空，谥名为都乡文穆侯。何充字次道，庐江灊县人，是曹魏光禄大夫何祯的曾孙。他祖父何恽曾担任豫州刺史，父亲何睿曾担任安丰太守。何充很有风韵，宽宏儒雅，文章和品行都很好。他最初被大将军王敦聘为助手，后来转任主簿。王敦的兄长王含当时担任庐江郡守，由于贪污而声名狼藉。王敦曾在众人面前称赞说：“家兄在庐江郡的业绩一定很好，因为庐江来的人士都交口称道他。”何充严肃地说：“我就是庐江人，听说的完全不是这么回事。”王敦默然无语。旁人都为何充感到不安，何充却泰然自若。何充因此触犯了王敦，便被贬为东海王文学。不久王敦失败，何充于是累次升迁，做到中书侍郎。
何充位居宰相，虽然没有大举改革的能力，但他执政手腕还是强有力的，并且有才识和度量，临朝时总是严肃认真，以社稷为己任。他选用的人才时，总是先考虑功臣，而不因为私人的关系树立亲党，人们很看重他这点。然而他所亲信的人颇为庸杂，有时用人不当。同时他还喜欢佛经，花钱修盖佛寺，供养的沙门僧人成百，即使浪费巨亿金钱也不痛心。而对即使很贫穷的亲友，他也无所施舍，为此也受到世人的议论。阮裕曾跟他开玩笑说：“你的志气大如宇宙，你的勇气超过终古。”何充问他为什么这么说。阮裕答道：“我想弄个几千户的小郡都得不到，而你却想成佛，这志气难道还不够大！”那时郗愔和他弟弟郗昙信奉天师道，而何充和他弟弟何崇则信奉释迦牟尼，谢万讥笑说：“二郗谄于道，二何佞于佛。”何充酒量很好，刘惔历来很佩服他。刘惔总是说：“看到次道饮酒，真让人恨不得要把家酿全搬出来给他喝。”。
二月，朝廷任命左光禄大夫蔡谟为司徒，和会稽王司马昱共同辅政。
褚裒向朝廷推荐前光禄大夫顾和和前司徒左长史殷浩。三月，朝廷任命顾和为尚书令，殷浩为建武将军兼扬州刺史。顾和因为正在为母亲服丧，便坚决推辞不肯就任，还跟他的亲友说：“古人有放弃守孝而去从政的，那是因为他们的才干足以扭转乾坤。而像我这样才干平平的，这么做只能既亏了孝道，又坏了风俗。”知道他的人都赞美他有自知之明。殷浩也坚决推辞。会稽王司马昱写信给殷浩说：“朝廷正当厄运，处于危急的关头。幸好世上还有人才，所以不用到远处去寻求栋梁。足下沉着冷静，见识长远，而且熟悉政策人情，一旦参与朝政，足以经世济民。但足下如果继续坚持退让，一旦真让你如愿以偿，我担心天下的大事就此完了。如今朝廷纲目不张，足下即使想到东海郡隐居，又岂能实现得了！因此可以这么说，足下的去就代表着时世的废兴，而时世的废兴代表着国家的存亡。请足下深思熟虑，也请用自己的远见卓识来判断是否这样。希望足下一定放弃自己的打算，满足大家的愿望。”殷浩再三陈诉辞让，从三月直到七月，然后才受拜就职。
这年冬天，成汉太保李弈在晋寿举兵反叛，四川人跟随他的很多，部众达到好几万。成汉君主李势登城拒战，李弈亲自骑马想冲进城门，结果被守门士兵射死，他的部众于是一哄而散。李势骄奢淫逸，不体恤国家大事，多数时间居住在禁中。他很少接待公卿，疏远并忌妒旧日的臣下，而信任左右小人，因此听到的都是谗言和媚言。他还滥用刑罚，因此朝廷内外离心。再加上饥馑，所以成汉境内十分萧条。
安西将军桓温准备伐汉，部下将佐都觉得时机不成熟。袁瑰的儿子江夏相袁乔劝他说：“举行大事的人，自然不是一般人可以了解的。智者往往胸有成竹，不必等到大家都意见一致为止。如今天下的大患，就是胡蜀（即石赵和成汉）二寇而已。蜀地虽然险固，但他们比胡寇要弱小。要打算除掉他们，应当先从比较容易的着手。李势无道，军民离心。而且他占恃地形的险恶遥远，不把战备当做回事。明公应当先派精卒一万人轻装火速进军。等到他们发觉时，我军已经越过了险要地带，一战就可以将他拿下。蜀地富饶，繁荣富庶，诸葛武侯当年就用它来抗衡中原。明公如果得到它，那将对国家非常有利。将佐们担心一旦大军向西进军，胡寇必然觊觎我们的领土，这其实是似是而非的论调。胡寇听说我们即将万里远征，以为内部必定加强防备，所以一定不敢轻举妄动。即使他们派兵入侵，我们缘江一带的各路大军也足以抗拒坚守。我觉得一定没有问题。”桓温听从了他的建议。
十一月初，桓温率领益州刺史周抚和南郡太守谯王司马无忌伐汉，拜表后即刻出发。他委托安西长史范汪负责留守事务，以及梁州四郡的军事；同时派袁乔率领二千人为前锋。
因为蜀道艰险遥远，桓温人少而且孤军深入，所以朝廷大臣们都感到担忧，只有刘惔认为桓温必胜。有人问他其中缘故，刘惔说：“我是根据赌博的原则知道的。桓温是个善于赌博的人，没有把握的事他是不做的。我只是担心他一旦平蜀之后，桓温终究要专制朝廷。”
公元347年春二月，桓温大军抵达青衣。当初，诸葛亮在鱼复（今四川奉节）的平沙上头造八阵图，垒了八行石头，每行相隔二丈。桓温见到后说：“这是常山蛇势的阵容。”其他文武官员无人能够辨认。
李势听说东晋大军来到，便大举发兵，派叔父右卫将军李福、堂兄镇南将军李权、前将军昝坚等人率领，从山阳直奔合水。大部分将领们想驻军在长江南岸等待晋师，但昝坚不肯，带着自己的队伍从江北的鸳鸯碕渡江向犍为进军。
三月，桓温抵达彭模。将佐们建议分兵两路，同时前进，好分散成汉的兵力。袁乔说：“今天我们孤军深入万里之外，胜利了则可以建立大功，不胜则尸骨无存。所以我们应当合势齐力，以争取一战而定。如果分兵两路，则众心不一。万一一方失败，那么大事去矣。不如全军俱进，放弃锅碗瓢盆，带上三天的干粮，以表示没有回头的决心。这样必定会取胜。”桓温听从了他的建议，将参军孙盛和周抚的儿子周楚留下，带着赢弱的士兵守卫辎重，桓温亲自率领步卒直指成都。
李福进攻彭模，孙盛等人奋起还击，将李福赶走。桓温进军，遇上李权，三战三捷，成汉兵都散走逃回到成都，成汉镇东将军李位都前往桓温军营请降。昝坚来到犍为后，才知道和桓温错过了，只好回头，从沙头津渡过长江。等到他的部队过江后，桓温的大军已经来到了成都的十里陌，昝坚的部众一下子泄了气，不战自溃。
李势率领他的所有部众出战，在成都的笮桥和晋军相遇。桓温的前锋出师不利，参军龚护战死，成汉军队的箭矢都射到了桓温的马头来了。晋军大为惊惧，纷纷打算退后。这时负责击鼓的官吏不小心将退兵的鼓号击打成进军鼓；袁乔于是趁机拔剑督促士卒力战，结果反败为胜，于是大破李势的军队。桓温乘胜长驱来到成都，纵火烧了城门。成汉人心惶惶，完全失去了斗志。中书监王嘏和散骑常侍常璩等人劝李势投降。李势征求侍中冯孚的意见，冯孚说：“当年吴汉征蜀，把占据蜀地的公孙氏全杀了。如今晋人下书说，不能赦免诸李。陛下即使投降，恐怕也难以保存生命。”李势于是连夜打开东门逃走，跑了九十里来到葭萌（今四川广元西南）。部将邓嵩和昝坚劝李势投降。李势便派散骑常侍王幼去给桓温送投降书，说：“伪嘉宁二年三月十七日，略阳人李势叩头死罪。大将军节下如鉴：我的先人来到这里，占恃艰险，窃居了汶山巴蜀。我李势以暗弱的能力，延续了先人的香火，在这里度日偷安，未能改变而投诚。没想到却惊动了贵朝，甘冒险阻前来征讨。我的将士狂妄愚昧，居然抵抗而冒犯天威。我仰头俯首都感到惭愧，吓得精魂飞散。如今甘愿受到诛杀，用鲜血祭祀军鼓。然而还是希望大晋，天网恢宏，恩泽普及四海，超过太阳。我被逼迫而仓卒逃生，自投草地原野。即日来到白水城，我将派遣私署散骑常侍王幼奉上这封书信，并同时命令下属州郡放下兵器一道投降。穷池之鱼，待命漏刻。”不久李势便用御车载着棺柩，双手缚在背后，前往桓温的军门投降。桓温解开他的绳子，烧了他的棺柩，将李势及其宗室十多人送到建康去。成汉到这时正式灭亡。成汉从公元304年李雄自称成都王到此时桓温灭汉，共经历了43年。
桓温在蜀举拔贤良，旌扬仁善。成汉的尚书仆射王誓、中书监王瑜、镇东将军邓定、散骑常侍常璩等人，都是蜀的良臣，桓温把他们都任命为参军。桓温又引进成汉的司空谯献之等人作为参佐，蜀人因此心悦诚服。
桓温大军尚未凯旋而归回到东边时，王誓、邓定和原来成汉的平南将军王润以及将军隗文等人都起兵反叛，各有部众一万多人。桓温亲自带兵攻击邓定，派袁乔去攻击隗文，把他们都暂时打败了。桓温接着命令益州刺史周抚镇守彭模，同时杀了王誓和王润。
桓温留在成都三十天，然后班师回到江陵。李势抵达建康后被封为归义侯。
四月，邓定和隗文等人率领叛军进入成都，晋征虏将军杨谦放弃了涪城，退保到德阳。
隗文和邓定等人接着立原来成汉的国师范长生的儿子范贲为皇帝。范贲以妖异惑众，很多蜀人都归附他。
后来在349年四月，益州刺史周抚和龙骧将军朱焘出讨范贲，把他杀了，益州因而平定，这是后话。
要想知道桓温和晋穆帝以后的情况，请看下篇文章。
