公元588年六月初三（庚子），陈后主陈叔宝废黜太子陈胤为吴兴王，立扬州刺史始安王陈深为太子。十月底，隋文帝杨坚派儿子晋王杨广率领大军大举讨伐南陈。
十二月初，隋军来到长江北岸。高颎问行台吏部郎中薛道衡说：“今天的这一大举，江东必定能够攻克吗？”薛道衡说：“可以攻克。曾听说过郭璞（晋出占卜大家）有这样的预言：‘江东分王三百年，复与中国合。’今天这数字将到期了，这是一。主上节俭勤劳，而陈叔宝荒淫骄侈，这是二。国家的安危在于朝廷寄托重任的要臣。对方让江总为相，只管诗赋和酒色，提拔小人施文庆，将政事委托给他。萧摩诃和任蛮奴作为大将，也只是被当作一个匹夫使用而已，这是三。我们有道为大，对方无德为小。充其量他们的甲士不过十万，西自巫峡，东至沧海，他们不得不分兵把守，那样一来，势力孤悬而力量微弱；集聚一道又将守此而失彼，这是四。席卷江南，势在必行，这是毫无疑问的。”高颎欣慰地说：“听使君谈到这成败的道理，真令人豁然开朗。本来只是以为使君的才学非凡，没想到筹略方面也这么厉害。”
秦王杨俊督领各路大军驻扎在汉口，担任上游部队的节度。陈后主下诏任命散骑常侍周罗睺为负责巴峡沿江军事的都督，抗拒隋军。
杨素率领水军东下三峡，来到流头滩。南陈将军戚昕带领一百多艘青龙船，守在狼尾滩。那里地势险峭，隋军感到十分担忧。杨素说：“胜负的关键，在此一举。如果在白天下船，对方会见到我们的虚实。滩流非常迅猛，我们无法控制住船只，这样就会失去了我们的优势。不如趁夜突袭他们。”于是杨素亲自率领几千艘黄龙船，趁夜不声不响地东下，并派开府仪同三司王长袭带领步卒从南岸去攻击戚昕的另一个栅寨，派大将军刘仁恩率领甲骑从北岸直趋白沙。刘仁恩在第二天将近中午时赶到，带兵攻击陈军，结果戚昕败走。隋军俘虏了全部的陈军将士，但慰劳了他们后全部遣返，对周围的百姓也秋毫无犯。
杨素率领水军东下，战船满江，旌甲曜日。杨素坐在一艘平乘大船上，容貌雄伟，陈人远远望去，无不惊慌恐惧，叹道：“清河公简直就是江神！”
南陈沿江的各个卫戍镇所，相继奏报隋军大举入侵的紧急战报。当时新任的湘州刺史施文庆和中书舍人沈客卿掌管朝廷机密，居然把这些奏折全都压下不转。
当初，陈后主因为萧岩和萧瓛都是南梁的宗室，带着部众前来投奔，心中不免有点猜忌他们，所以遣散了他们的部众，然后任命萧岩为东扬州刺史，萧瓛为吴州刺史。他还让领军任忠出守吴兴郡，用以监视这二州。陈后主又派南平王陈嶷镇守江州，永嘉王陈彦镇守徐州。不久后，他又召南平和永嘉二王回来奔赴第二年的元旦朝会，并命令沿江的所有防御船舰都跟从二王回到京都，想向从西梁投奔过来的人炫耀武力。因此长江中游几乎没有任何战舰，而上游各州的兵马因为受到杨素水军的阻拦，也无法东下。
湘州刺史晋熙王陈叔文，在任时间很久，也很得民心。陈后主因为他占据了长江上游的要害，暗中对他有所猜忌。他估计因为自己历来对臣下缺少恩惠，对陈叔文也是这样，所以担心他不会为自己卖力，也信不过他。于是他提拔施文庆为都督和湘州刺史，配给他精兵二千，想让他西上去取代陈叔文，然后内征陈叔文回朝。施文庆对这道任命非常高兴，但又怕出外之后，其他执政的会在陈后主面前搬弄他的是非短长，因此推荐他的党羽沈客卿取代他。
赴任之前，他二人仍然共掌机密。护军将军樊毅跟仆射袁宪说：“京口和采石都是关键的地方，各需五千精兵把守。同时也必须派出两百金翅战舰，沿江上下巡回，作为防备。”袁宪和骠骑将军萧摩诃都觉得应该这样，便和文武群臣共同商议，请求按照樊毅的建议部署军队。施文庆担心到时候没有士兵跟从自己西上，朝廷可能就取消了他的任命，而沈客卿又觉得施文庆的任命让自己得以在朝廷专权，便一道在朝堂上说：“这些建议都很好，但不必面陈皇上。只要书写启奏，我们将当即为你们通报。”袁宪也同意了。于是施文庆和沈客卿一同带着奏折进宫启奏，并跟陈后主说：“隋军前来侵扰是常事，边境的将帅足以抵挡他们。现在如果照他们建议的那样派出军队和战船，只会造成不必要的惊扰。”
当隋军来到长江北岸时，边防的谍报接二连三地送到。袁宪等人再三请求出兵把守京口等地，但施文庆说：“元旦的朝会马上就到了。到南郊祭祀的时候，太子必须带很多部队跟去。现在一旦出兵，这些事就得取消。”陈后主说：“今天可以暂且出兵。如果北边没事，到时候就让水军跟从太子到南郊去，怎么不可以！”施文庆又说：“如果这样，事情就会传到邻邦去。他们便会觉得我们国家弱小。”施文庆后来又用贿赂去打动江总，于是江总在宫内为他游说。陈后主因此又改变了原来的主意，但迫于群臣的再三请求，便把这事交给朝廷群臣去详细商议决定。江总又千方百计地压抑袁宪等人，因此久久无法最后决定。
陈后主私下跟身边的侍臣说：“王气在我们这里。从前齐兵三次过来，周兵也过来了两次，但不是都被我们摧毁打败了吗？他们为何还要再来？”都官尚书孔范说：“长江天堑，自古以来就是分隔南北的天险。今天敌虏的军队还能飞渡不成！这都是边将贪图军功，胡说什么事情紧急。臣总是担心自己的官职卑微。敌虏如果真要渡江，臣必定会成为太尉公！”有人谎报说隋军的战马死了很多，孔范夸口说：“这些（迟早）都是我们的马，为何要死！”陈后主笑着赞同他的意见，所以不怎么防备，照样奏伎、纵酒、赋诗，玩个不停。
这年，吐谷浑的裨王拓跋木弥请求带领他所部的一千多家人来投降隋朝。隋文帝说：“普天之下，都是朕的臣民。朕对他们的抚育，全靠仁孝之心。吐谷浑的贼首昏聩猖狂，搞得自己的妻儿都害怕他，一同盼望归化圣朝，自救危亡。然而背叛父亲和丈夫的人，我们又不能接纳。还有，他们的本意只是逃避死亡，现在如果拒绝他们，我们又变得不够仁义。如果他们还有音信前来，只要妥善加以安慰安抚，让他们自己逃出苦海，不须要我们出兵接应。他的妹夫和外甥如果要来，也顺其自然，不用花精力去劝诱他们。”
这期间，河南王移兹裒去世，隋文帝命令他弟弟树归袭统领他的部众。
翌年即公元589年正月初一（乙丑），陈后主在宫殿朝会群臣。这天到处都是大雾，雾气进入人的鼻子，人人都觉得辛酸。陈后主也因此昏昏入睡，到下午三四时才醒过来。
这天，隋吴州总管贺若弼从广陵（今江苏扬州北部）带兵过来，渡过了长江。先前，贺若弼用老马换取了很多南陈的大船，并把它们都藏了起来，然后又买了五六十艘破船，把他们放在小河湾里。南陈士兵侦查到后，以为隋军没有船只。贺若弼又让沿江防卫的士兵每当交接的时候，全部到广陵集中，搞得广陵到处都是旗帜，部队的营幕也漫山遍野。南陈以为隋朝大军来到，急忙动员大军进行战备。隋军换防之后，在广陵的部队也都散了。这样来回搞了几次，南陈军队也习以为常，就不再防备。贺若弼又让士兵沿江随时出猎，搞得人马喧噪。南陈军队对江北的大动静也习惯了，所以当贺若弼率军渡江时，南陈军队居然没有发觉。隋庐江总管韩擒虎带领五百人从横江在夜里渡过长江，抵达采石矶。南陈的守军头晚都喝醉了，韩擒虎于是轻易地占领了采石。晋王杨广率领大军进驻六合，镇守桃叶山。
正月初二（丙寅），南陈采石卫戍头领徐子建飞马向朝廷报告采石失陷。次日，陈后主召公卿大臣入宫商议军旅大事。第二天，陈后主下诏说：“犬羊陵纵，侵窃郊畿，蜂虿有毒，宜时扫定。朕当亲御六师，廓清八表，内外并可戒严。”同时任命骠骑将军萧摩诃、护军将军樊毅、中领军鲁广达并为都督，司空司马消难、湘州刺史施文庆并为大监军，派南豫州刺史樊猛率领水师出守白下城，又派散骑常侍皋文奏带兵镇守南豫州。朝廷还设立重赏格，让僧侣、尼姑、道士全都从军服役。
正月初六（庚午），贺若弼攻拔京口，生擒了南徐州刺史黄恪。贺若弼军纪严明，对百姓秋毫无犯。有个军士在民间买酒，贺若弼立即将他处斩。他俘获了六千多南陈士兵，不但把他们全放了，还给他们粮食和隋朝敕书，让他们回去分道宣传散发，晓谕百姓。于是隋军所到之处，南陈军队望风披靡。
樊猛在建康，他儿子樊巡代行南豫州事务。正月初七（辛未），韩擒虎进攻姑孰，在半天里就攻拔了它，还生擒了樊巡及其家人。皋文奏也败退回来。江南父老平时听说过韩擒虎的威名，前来他军门拜谒的人昼夜不绝。
鲁广达的儿子鲁世真在新蔡，和他弟弟鲁世雄及其所部都投降了韩擒虎，并派使者带着他们的信去招降鲁广达。鲁广达当时驻扎在建康。他只好自我弹劾，前往廷尉请罪。陈后主慰劳了他，还赐给他黄金，让他回到自己的军营。樊猛和左卫将军蒋元逊率领八十艘青龙战舰在白下城一带游弈，想抵御从六合过来的隋兵。陈后主觉得樊猛的妻儿都被扣留在隋军，怕他会动摇，便想让镇东大将军任忠去取代他，同时让萧摩诃慢慢跟樊猛解释。但樊猛很不高兴。陈后主怕伤了他的自尊心，也就算了。
于是贺若弼从北道南下，韩擒虎从南道北进，南陈沿江的各个卫戍部队，无不望风逃走。贺若弼分兵截断了曲阿的要冲，进入南陈境内。陈后主命令司徒豫章王陈叔英带兵守卫朝堂，萧摩诃带兵守卫乐游苑，樊毅带兵守卫耆暗寺，鲁广达带兵守卫白土冈，忠武将军孔范带兵守卫宝田寺。正月十五（己卯），任忠从顺兴入援京师，带兵守卫朱雀门。正月十七（辛巳，通鉴作辛未为误），贺若弼进据钟山，驻扎在白土冈东面。晋王杨广派总管杜彦和韩擒虎合并一道，率领步骑二万进驻新林。隋蕲州总管王世积率领水军兵出九江，在蕲口打败南陈将领陈纪。南陈军队大为惊骇，投降随军的相继不绝。晋王杨广将战况如实汇报给朝廷，隋文帝非常高兴，宴请群臣。
当时建康还有十来万武装士兵。陈后主历来胆怯懦弱，也从来不和将士打交道，只知道日夜哭泣，把朝廷的事情全盘交给施文庆处理。施文庆知道将领们都很恨自己，所以害怕他们立功，便上奏说：“这帮人总是心怀不满，历来不服从陛下。在这紧急关头，怎能完全信任他们！”所以将领们的任何请求，都不了了之。
贺若弼进攻京口时，萧摩诃请求带兵抵抗，但陈后主不肯。当贺若弼水军抵达钟山时，萧摩诃又请求道：“贺若弼孤军深入，他的壁垒和堑壕尚未建好，我们趁机出兵突袭，一定可以打败他们。”陈后主还是不肯。陈后主将萧摩诃和任忠召到内殿商议军事。任忠说：“根据兵法：客军着重速战速决，而主军则看重打持久战，稳扎稳打。如今国家的兵员和粮食都很充足，所以应当坚守台城，沿着秦淮河建立栅寨。北军即使进来，也千万不要和他们交战。只要分兵截断他们的江路，不让他们的信息得以沟通。那时，只要给臣精兵一万和金翅三百艘，臣就可以进入长江，直接突袭六合。对方的大军必定以为，他们渡过长江的将士都已被俘虏，自然士气就受挫了。淮南的士人和臣历来都很相熟，现在一听到臣前往那里，必然会前来跟从。臣然后再扬言说要向徐州进军，断了他们的归路，那时各路隋军将不用我们出兵，就会自己退去。待到春水高涨时，上游周罗等人的各路大军必然会顺流前来赴援。这是最好的策略。”但陈后主不能采用他的计策。第二天，他说：“军队久战不决，令人心烦。今天可让萧郎出兵攻打他们。”任忠磕头苦苦请求千万不要出战。孔范又上奏说：“请求和隋军决一死战。臣将为陛下在燕然山刻石铭记功绩（东汉窦宪破北匈奴后，登燕然山刻石记功）。”陈后主听信了他，便跟萧摩诃说：“萧公可为我决一死战！”萧摩诃说：“臣从来行军作战，都是为了国家也为自身。今天的事，除此之外，还为了我的妻儿。”陈后主拿出很多金银丝帛给各路陈军作为奖赏。正月二十（甲申），鲁广达在蒋山附近的白土冈列阵，在各路陈军的南边，任忠在他的北面，樊毅和孔范又在更北，萧摩诃的军队在最北端。各路陈军南北连绵二十里，首尾的进退，互相都不知道。
贺若弼带领轻骑登上山岗，望见了南陈军队的部署，然后快马下山，与所部七总管杨牙和员明等以及八千披甲将士，严阵以待。陈后主和萧摩诃的妻子私通，所以萧摩诃起初并无战意，只有鲁广达带着他的部队拼死力战，和贺若弼旗鼓相当。隋兵被他打退了四次，贺若弼麾下将士战死了二百七十三人。贺若弼烧起烟火隐蔽了自己，从窘境中重新振作起来。南陈士兵纷纷忙着砍下隋兵的人头，然后跑走要去献给陈后主求赏。贺若弼知道他们的骄傲和怠惰，便率军转去攻打孔范；孔范的士兵刚和隋兵一交手就退走，其他的南陈诸军望见，骑兵和步卒都乱了阵容，于是全面溃散，停都停不住，死了五千人。员明生擒了萧摩诃，送交贺若弼。贺若弼命令手下将他牵出去斩了，萧摩诃脸色不变，一副若无其事的样子。贺若弼因此释放了他，并以礼相待。
任忠飞马跑回台城面见陈后主，详细汇报了战败的状况，说：“陛下好自为之，臣已经无能为力了！”陈后主给他金两，让他去招募士兵出战。任忠说：“陛下只有一条出路，那就是安排船只，到上游去投奔那里的各路大军。臣将拼死护送陛下前去。”陈后主信了他，便敕令任忠出宫部署安排，并让宫里的众人打点行装耐心等待。但任忠好久都不见回来。当时韩擒虎从新林向建康进军，任忠早已带领他的一些随从骑马到石子冈投降了他。领军将军蔡征守卫朱雀航（浮桥）。他的部众听说韩擒虎马上来了，全都害怕而溃散了。任忠带着韩擒虎直接进入朱雀门。南陈军队里还有人想坚持战斗，任忠向他们挥手说：“老夫都投降了，你们还能干什么！”因此大家全都散走了。于是城里的文武百官全都跑了，只有尚书仆射袁宪还在殿里，尚书令江总、吏部尚书姚察、度支尚书袁权、前度支尚书王瑗、侍中王宽等几人也还留在中书省和禁中。陈后主跟袁宪说：“朕对待爱卿从来没有超过其他人。今天朕感到非常追悔惭愧。这并不单单是朕缺乏仁德，也表明江东的衣冠士族，他们的道义全都丧失殆尽。”
陈后主吓得胆战心惊，要找地方躲避藏匿。袁宪严肃地说：“北兵进入京师，必定不会冒犯陛下。大事既然已经如此，陛下躲起来难道就没事了吗！臣希望陛下整正衣冠，登上正殿，像当年梁武帝接见侯景那样。”陈后主不听，下了御座，飞快地跑走了，还说：“锋刃之下，我无法跟他们较量。其他的我自有办法！”他跟从十来个宫人出了后堂景阳殿，准备投井自杀。袁宪苦苦劝谏，但陈后主不听。舍人夏侯公韵用身子挡在井口。陈后主和他拉扯了许久后，真就跳了进去。不久之后，有军人往井里探望，喊了好几声，他也不应。军人便装作要往井里扔石头，这才听到井里的喊声。军人于是用绳子拉他上来，结果发现怎么这么重。直到把他拉上来后，才发现他原来与张贵妃和孔贵嫔捆在一块上来的。沈后还住在原来的地方，没事一样。太子陈深这年十五岁，也关着门坐在里面，舍人孔伯鱼侍奉在他身旁。军士叩门而入，陈深安坐在那里，还慰问他们说：“在征战途中奔波，你们都辛苦了！”军士也全都向他致敬。当时在建康的南陈宗室王侯还有一百多人，陈后主当时担心他们发动事变，便将他们全都召入宫中，让他们呆在朝堂，派豫章王陈叔英统领他们，还暗中做好防范他们的准备。当建康的台城失守后，他们互相牵拉着出来投降。
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