药闻｜新冠肺炎特效药还有多远？正在试验的西药潜力盘点
2020-02-21 07:15
面对来势汹汹的新型冠状病毒感染的肺炎疫情，不管是科学家、医务人员还是患者，都在期待一个“特效药”出现。从刚刚纳入第六版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的磷酸氯喹、阿比多尔，到更早就已经在患者中使用的抗艾滋病药物洛匹那韦/利托那韦，还有被寄予厚望、正在进行临床试验的瑞德西韦，以及在更小范围内试验证明短期疗效的羟氯喹和法匹拉韦，到底哪个是最有希望的“特效药”？他们离最终证实在治疗新冠肺炎上安全有效还有多远？
多位药事网学术部的一线临床药师向澎湃新闻（www.thepaper.cn）分析解读了这几个热门新冠肺炎治疗药物在有效性和安全性方面的最新信息。试行第六版新冠肺炎诊疗方案，删除了“目前没有确认有效的抗新型冠状病毒治疗方法”的表述，但这并非代表有了“特效药”。药事网创始人、北京大学第一医院副主任药师赵宁对澎湃新闻表示，坦率说目前临床医生都是以患者临床症状进行临场的判断。面对一个新的病毒的时候，大家其实就和打仗一样，面对一个从来不知道弱点的敌人，目前的方法只能是能用的武器都上，但是要科学地论证这些药物的安全性和有效性还需进一步的临床试验。
瑞德西韦：被寄予厚望的“特效药”
对于目前几个热门药物，从目前的的情况看，哪一个成为“特效药”的希望更大一些？
当澎湃新闻把这个问题提给多个药物研究专家与临床药师时，多个专家指向了瑞德西韦。
“目前来看，瑞德西韦的可能性较大，毕竟整个药物发现过程是完整的，现在的临床试验设计也很科学，符合RCT（随机对照试验）的设计原则。”药事网创始人、北京大学第一医院副主任药师赵宁表示，但该药具体疗效要等到试验揭盲才知道。目前在武汉进行的瑞德西韦药物临床试验为双盲、随机、对照研究，这也意味着只有等试验结束，试验项目正式揭盲才能知晓结果。
瑞德西韦是美国一款处于研发阶段的药物，作用尚有待验证。为何很多专家对一个尚未在任何国家上市的药寄予厚望？
让瑞德西韦颇受瞩目的原因之一，源于美国首例新型冠状病毒患者在注射瑞德西韦后病情出现转机，随后康复。这一病例其后发表在了权威医学期刊《新英格兰医学杂志》上。
2月1日，上海市公共卫生临床中心党委书记卢洪洲教授在接受上观新闻采访时表示，“从美国同行的研究来看，这一药物的临床疗效立竿见影，基于以往瑞德西韦在 MERS 病毒治疗领域亦有突出表现。一旦获准，相关部门也将开通绿色通道引入药物，受益我国病人。”
在美国首例新冠肺炎病例的论文发表后，清华大学药学院院长丁胜对澎湃新闻表示， 美国的病例只能说从数据来看，这个病例跟从前的假设一致，但并不能够验证这个药物是一定有效的。
为了验证瑞德西韦在治疗新冠肺炎中的有效性和安全性，2月5日下午，中日友好医院王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣布启动瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染的临床研究。
临床试验的入组患者共计761例，其中轻、中症患者308例，重症患者453例。研究将执行随机双盲试验，以评价药物的有效性和安全性。
2月15日，国务院应对新型冠状病毒感染肺炎疫情联防联控机制召开新闻发布会，针对大众比较关心的瑞德西韦临床试验情况，科技部生物中心主任张新民表示，瑞德西韦在武汉十余家医疗机构开展临床研究，目前已入组重症患者168例，普通型患者17例，期待早日得到临床实验的结果。
克力芝：早期纳入诊疗方案，副作用明显
新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案从第三版一直到最新的第六版，洛匹那韦/利托那韦（商品名：克力芝）都被纳入到抗病毒治疗药物名单中。
“克力芝为洛匹那韦与利托那韦组成的复方制剂，适用于与其它抗反转录病毒药物联合用药，治疗成人及儿童的人类免疫缺陷病毒 -1(HIV-1)感染。”皖北煤电集团总医院药师姚惠表示，目前关于克力芝用于新型冠状病毒治疗的临床疗效尚未有权威研究予以证实。
上海支援湖北医疗队队员、金山区亭林医院呼吸内科副主任发表在澎湃新闻《医护日记》栏目中也有一线临床专家指出，新型冠状病毒表现出攻击人体CD4+T淋巴细胞，艾滋病的HIV病毒攻击的就是CD4+T细胞，已发现新冠病毒基因序列里有类似HIV病毒的片段，这就给抗HIV的克力芝治疗新冠病毒提供了理论依据。
虽然克力芝在新型冠状病毒治疗中有理论依据，临床疗效未获得权威证实，但是该药在患者使用中产生的副作用被认为是确实明确的。
2月17日，全国新型冠状病毒感染肺炎医疗救治专家组成员、复旦大学附属中山医院感染病科主任胡必杰接受环球时报采访时称，早期使用过的抗艾滋病类的药物洛匹那韦利托那韦片，有些患者会出现腹泻等副作用，其对抗病毒的临床效果不明显，目前已经不再推荐使用。
北京协和医院感染内科主任李太生在接受澎湃新闻采访时也一再强调， 一定要注意这个药的副作用。20%左右的人吃完之后会出现消化道反应，包括恶心、不想吃东西，还有最重要的是会出现腹泻，一天3-4次拉肚子，尤其刚开始用药的两个星期到一个月。
“另外，还有些人用了会出现转氨酶升高导致肝损伤，时间用久了还可能出现血脂增高。”李太生说。
磷酸氯喹：专家一致推荐的有效药
磷酸氯喹是一个有70多年历史的抗疟药。在多位专家推荐下，磷酸氯喹出现在了国家卫健委公布的试行第六版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中。
“磷酸氯喹是氯喹的磷酸盐形式，其主要药效成分是氯喹。”西安市胸科医院主管药师熊朝刚对澎湃新闻解释，氯喹是人工合成的4-氨喹啉类衍生物，对氯喹的大规模研究始于第二次世界大战期间，当时氯喹作为美国抗疟药的广泛协作计划的一部分。
2月19日，钟南山在接受央视采访时介绍，氯喹现在不是特效药，但是是一个有效药。
在2月17日国务院应对新型冠状病毒感染肺炎疫情联防联控机制发布会上，科技部生物中心副主任孙燕荣介绍，北京、广东和湖南几省十余家医院联合开展关于磷酸氯喹对于新冠肺炎治疗的安全性和有效性评价。
“在临床上，我们非常确定地看到了疗效。”孙燕荣表示，无论从重症化率、退热现象还是肺部的影像好转时间、病毒核酸的转阴时间和转阴率，以及缩短病程等一系列指标，进行系统地、综合研判，用药组优于对照组。
磷酸氯喹在安全性上也进行了小样本的临床观察。据孙燕荣介绍，该药在100余例的用药患者中至今没有发现和药物相关的、明显的严重不良反应。基于以上的研究结果，科技部等部门组织的药物研讨专家组经过研讨最后达成一致意见，认为“该药是一个上市多年的老药，用于广泛人群治疗的安全性是可控，应当尽快将磷酸氯喹纳入到新一版的诊疗指南，扩大临床试用范围”。
熊朝刚表示，值得注意的是，磷酸氯喹该药临床疗效和安全性之间的联系尚需进一步研究。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中亦明确指出： 在临床应用中应进一步评价目前所试用药物的疗效。
“所以在试用磷酸氯喹过程中应注意监测疗效及不良反应，尤其是视觉与听力的监测，合并用药时应注意相互作用，出现不可耐受毒副作用时应立即停用该药。”熊朝刚解释。
阿比多尔：李兰娟院士推荐的流感用药
阿比多尔是纳入第六版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》抗病毒治疗的另一种药物。
“阿比多尔主要用于治疗由流感病毒引起的上呼吸道感染，与大家熟悉的奥司他韦的作用类似。”新疆维吾尔自治区焉耆县妇幼保健院药师白秀娟向澎湃新闻介绍，体外试验表明阿比多尔对非典型性肺炎病毒（SARS-CoV）同样具有抑制作用。
既然对SARS病毒有抑制作用，由于新型冠状病毒类似于SARS病毒，由此推论阿比多尔对新型冠状病毒也可能有作用。白秀娟分析，这也是发生疫情以来多次有专家推荐使用阿比多尔的原因。
2月4日，据《长江日报》报道，李兰娟院士团队在武汉发布重大抗病毒研究成果显示，阿比朵尔（即阿比多尔，音译不同）和达芦那韦在体外实验中能有效抑制冠状病毒。她建议将以上两种药物列入国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》。
白秀娟认为，这次李兰娟院士团队宣布阿比多尔可以在体外有效抑制新型冠状病毒，虽然仍旧需要动物实验和临床试验证明其有效性，但在当前无特效药的时间，同样为临床经验性使用阿比多尔提供了最有力的证据。
“但是阿比多尔的不良反应发生率较高，约为6.2%，主要表现为恶心、腹泻、头昏和血清转氨酶增高。”白秀娟介绍，正是由于副作用大，导致其与奥司他韦竞争时不占优势，限制了其在临床上广泛应用。
羟氯喹和法匹拉韦：小样本研究验证意外效果
法匹拉韦和羟氯喹目前都在个别医院进行了小样本的临床试验，小范围获得的临床试验结果证明了这两个药物在治疗新冠肺炎中的有效性。
“法匹拉韦批准的说明书适应症是用于治疗流感时，仅用于其他的抗流感病毒药无效或效果不足的情况。”潍坊市第二人民医院药师于升昌对澎湃新闻表示，对于用于新型冠状病毒肺炎，需要进行临床试验，如果冒然直接使用则属于超说明书用药，因对其疗效和安全性尚无明确的科学依据，存在用药安全的问题。
2月14日，深圳市第三人民医院发布消息称，由国家感染性疾病临床医学研究中心、深圳市第三人民医院发起的法匹拉韦治疗新型冠状病毒肺炎的临床试验取得可喜成效。从试验组和对照组共入组80例的初步结果显示：法匹拉韦治疗组尚未发现明显的不良反应，副作用明显低于克力芝组，患者依从性好；治疗后抗病毒疗效优于克力芝组。
值得一提的是，2月16日，国产的法匹拉韦获国家药监局有条件批准上市，适应症为用于成人新型或复发流感的治疗（仅限于其它抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用）。有人会以为新冠肺炎有对症药物获批上市了，但事实并非如此。
“本次批准的适应症，并不包括新型冠状病毒肺炎。对于新冠肺炎的 临床研究，目前试验正在开展。”于升昌介绍，如果海正的法匹拉韦要用于其他新冠肺炎患者，属于“超药品说明书用药”。
2月18日，澎湃新闻从武汉大学人民医院获悉，该医院多学科联合进行的一项临床试验结果证明，20例新冠肺炎患者在使用羟氯喹后，临床症状均明显好转且未发生病情进展。
“羟氯喹与磷酸氯喹同属于氯喹，羟氯喹只是在侧链上增加了羟基，毒性降低，但抗疟疾有效性也跟着降低了。”赵宁对澎湃新闻表示，与磷酸氯喹一样，羟氯喹用于疟疾的治疗与预防，还可用于红斑狼疮和类风湿关节炎的治疗，以及抗艾滋病的治疗。
据武汉大学人民医院呼吸与危重症医学科张旃副教授介绍，该院“羟氯喹+基础治疗组”入组20例新冠肺炎患者，发现使用羟氯喹治疗后，患者在1-2天临床症状明显好转。这一临床试验结果初步证实了羟氯喹在治疗新冠肺炎中，有效缓解症状、逆转重症化率、缩短病程的短期疗效。
但张旃也表示，本次临床试验羟氯喹组患者尽管因 病例数不多，结果可能存在偏倚，但目前的试验数据可为临床医生决策治疗方案提供参考。目前，张旃团队正在进一步进行羟氯喹在重症及危重症新冠肺炎中的应用试验。
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