我们先来看期刊OPRD(Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1538−1543)报道的实例。在零度下,化合物1使用氢氧化锂,或氢氧化钠或者氢氧化钾作碱,用四氢呋喃/水做溶剂,有多达10%的消旋会发生。而当提高温度到室温或者使用甲醇作为溶剂,消旋比例会继续上升,高达25%。而当作者尝试使用氢氧化锂搭配双氧水这个条件时,在产率得到良好保持的同时,手性中心没有出现任何消旋,保持的很好。礼来科学家们不是凭空想象,他们参考的是一篇36年前的文献(Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6141),该篇文献报道的是关于Evans手性辅助剂酰基噁唑啉酮的水解反应,在尝试众多条件后,最终发现氢氧化锂搭配双氧水条件最好。
来源:有机合成路线自绘
那么为什么会出现氢氧化锂/双氧水条件水解酯不出现消旋这个情况呢?作者也给出了可能的解释:(1)LiOOH的碱性相对而言弱于LiOH;(2)此外,由于它的较小的溶剂化能,HOO-相对于HO-而言,HOO-是有效的一个更小的亲核试剂。除了上述的非氨基酸手性酯类,氢氧化锂/双氧水这个条件广泛用于手性氨基酸衍生物,以及多肽类化合物的水解反应,如下面的例子所示,两个手性中心的小肽化合物,可以以90%的产率得到羧酸产物。
来源:有机合成路线自绘
大家在实际工作中,如果遇到手性甲酯,或乙酯的水解,单独使用氢氧化钠或氢氧化锂,出现消旋的问题时,记得尝试本文推荐的方法,使用氢氧化锂/双氧水水解体系。这个体系唯一需要注意的细节是,使用双氧水的时候务必注意安全,相对来说,这是一个比较危险的试剂。