从秘鲁回去后，皮萨罗回到西班牙，面见了查理五世，获得了查理五世的授权。授权是王后伊莎贝拉代查理五世签署的。授权书如下：
“至于你，弗朗西斯科·皮萨罗队长，既然你有意为王室效力，你可以自费继续进行前述的征服和殖民活动，除本授权中授予你的权力之外王室在任何时候都不负责承担这些活动中可能产生的费用。
首先我许可并授予你权力……可以以王室以及卡斯蒂利亚王国的名义为王室继续在秘鲁沿海岸地区二百里格［七百英里］范围内进行前述的探索、征服和殖民活动……
［此外］你应当清楚自己是我们的主和王室共同意志的执行者，为表示对你的尊敬，以及出于协助你行动的目的，王室承诺将任命你为总督和总司令，管辖两百里格范围内秘鲁所有地区现在及将来存在的土地和村庄，你在有生之年还会获得每年七十二万五千西班牙金币(maravedis)的薪水。上述钱款从你启程开始进行占领和征服活动之日起计算，可在你从殖民地获得的属于王室的收益中扣除……
另外，我们授予你秘鲁总督和元帅的头衔，终生有效。”
授权书经过公证、签字和加盖印章后送到了皮萨罗手中，至此，皮萨罗备齐了所有征服印加帝国的条件，只剩下招兵买马，进军印加帝国了。
1530年，皮萨罗带着自己四个弟弟和在西班牙刚刚招募的163名探险和征服者，前往新大陆。这些人中，除了皮萨罗外，都没去过新大陆。而且除了查理五世派去的随军修道士，一个公证员和一个翻译外，几乎都是文盲。修道士的任务是在征服者屠杀前，用西班牙语向被征服者宣读西班牙国王的条件书。这个条件书是向被征服地区的人民宣布，这些地区被教皇授权，都属于西班牙国王的土地，当地居民必须服从西班牙总督的统治。条件书宣布后，如果当地人民拒绝接受，那以后的屠杀活动就都是合法的。
1532年，当皮萨罗带着远征队再次踏上印加帝国的土地时，他发现这个帝国已经面目全非。很多城市变成废墟，往日熙熙攘攘的人群也消失不见了。原来，在上次皮萨罗离开印加帝国之后，这里爆发了一场内战，起因是老皇帝病死了，两个儿子为争夺王位而掀起了一场死伤惨重的内战。得知这个消息后，皮萨罗不禁暗中窃喜。利用原住民之间的内斗和不和，分化他们，挑拨他们之间的关系，是殖民者最好的，也是成本最低的统治方法。这是他的老乡科尔特斯留下的殖民经验，这个经验后来被推而广之，并在英国身上发扬光大，成为后来的欧洲殖民者普遍运用的殖民地统治策略。
可等皮萨罗翻越过安第斯山脉后才得知，内战已经接近尾声，王子阿塔瓦尔帕取得了胜利，成为了印加帝国的新国王，此时他正在派军队捉拿他的兄弟。面对人数巨大的印加帝国军队，靠皮萨罗带领的168人队伍根本没有胜算，于是皮萨罗利用阿塔瓦尔帕国王的轻敌和大意，大胆地设计了一个擒贼先擒王的战术。把阿塔瓦尔帕骗至他们设伏的小镇广场上，据说这个小镇广场比西班牙任何城市的广场都要大，几乎装下了国王阿塔瓦尔帕率领的四万大军。皮萨罗的那些征服者们一开始被印加国庞大的军队吓得尿了裤子，可在皮萨罗德鼓舞下，他们知道，如果不能击败印加军队，那他们就会被绞死或砍死，孤注一掷、拼死一战是他们唯一的选择。
皮萨罗将其带来的四门小型加农炮布置在广场周边的房间里，十几个火绳枪手也埋伏在屋内，广场上空无一人。以至于率领大队人马，坐着轿子前来的与皮萨罗会面的国王阿塔瓦尔帕到了广场后一个外国人的影子也没见到。正在阿塔瓦尔帕狐疑之时，修道士带着翻译前来宣读《条件书》了。阿塔瓦尔帕对《条件书》的里的词汇和意思不明就里，毫无概念，而且对什么是书和文字也毫无概念，因为印加帝国没有文字，记事只靠结绳。于是，阿塔瓦尔帕轻蔑地将那本神圣的条件书随手抛到远处。修道士见此，知道自己的使命完成，剩下的就由皮萨罗们进行合法的征服和屠杀了。
四门大炮和火绳枪同时开火，轰然的巨响后，站在外圈的印加勇士顿时血流如注，他们望着自己流血的伤口不知所措，不明白为啥没见到人影自己就负伤流血了。在此之前，印加帝国的人从没见过火器，不认识大炮和火绳枪，更不知道这先进武器的威力。当时的印加帝国还处于青铜器时代，面对来自钢铁时代的西班牙人的降维打击毫无招架之力。更恐怖的是，从暗处冲出来的那些骑在巨兽上的骑兵，他们身上的钢制盔甲，在阳光下闪闪发光。在印第安勇士眼里，这些人简直就是天兵天将下凡，吓的魂飞魄散，完全丧失了斗志，剩下一点力量全用来逃跑了。之后的所谓战斗就变成了地道的屠杀。168人的远征军竟然自己毫发无伤地击溃了四万人的印加军队，生擒了国王阿塔瓦尔帕，并杀死杀伤了七千多印加勇士。我对这个数字是存疑的。皮萨罗只有六十几个骑兵，每个人平均要砍杀一百多印加勇士，这个体力恐怕受不了。
皮萨罗征服印加帝国，无论从哪个方面说，都具有明显的冒险性和偶然性。所有成功的因素都是不确定的，如果有一项没出现，皮萨罗都不会成功。比如印第安士兵如果没有被吓傻，战况可能就会反转。后来印第安人的起义就证明，只要不畏惧征服者，印第安人还是有战斗力的。
一俟把印加国王劫持到手，皮萨罗就开始了勒索。皮萨罗哄骗阿塔瓦尔帕道，我们来这就是为了寻找黄金白银的，只要你把你们国家的黄金白银交给我，我就放你回去继续当你的国王，其实皮萨罗压根就没想放阿塔瓦尔帕回去。可阿塔瓦尔帕信以为真，印第安就是这么傻憨傻憨的，于是他下令全国给地把黄金和白银器具都送到他被囚禁的小镇来。之后的日子，就是西班牙强盗们日进斗金的日子，一房子的黄金渐渐堆满，两房子的白银也渐渐堆满。其实黄金白银对印加人来说只是一种用来装饰和打造一些器皿的金属，并不像旧大陆是一种财富，所以印加人不理解这些蓬头垢面的外国人为啥要收集这些黄金白银。
勒索是会上瘾的。欲壑难填的西班牙强盗们，看着满屋子的黄金白银依然不愿罢手，当听说首都库斯科的圣庙里有更多的黄金，皮萨罗就让阿塔瓦尔帕命令首都的驻军配合西班牙人将庙里装饰的黄金剥下来，交给他们。阿塔瓦尔帕无奈，只得派随员陪着几个西班牙人去搜刮黄金。这些西班牙粗人坐在印加贵族的轿子上，被抬到库斯科的圣庙去搜刮黄金。到底搜刮了多少黄金呢？有一个粗略的统计：仅仅从圣庙上拆下来的装饰用金板就有七百多块，每张金板4.5磅。七百块黄金就是三千一百五十磅。而那时一磅黄金相当于一个水手两年的工资。一块金板可以换一艘小船。
虽然物质文明落后欧洲一个时代，但印第安人智商并不低。在囚禁阿塔瓦尔帕期间，这些西班牙文盲被这个印加国王的智慧惊着了。原本在他们眼里愚昧无知的印第安人其实智慧一点不比他们这些欧洲人差，甚至学起欧洲人玩的象棋也是很快就能赢了他的西班牙师傅。慢慢的这些西班牙绑架者竟然喜欢上了这个印加国王，对他最友好的就是皮萨罗的一个弟弟。
可最后阿塔瓦尔帕还是被杀了，这源于一个谣言。皮萨罗劫持阿塔瓦尔帕后一直紧张兮兮，就怕印加帝国的军队前来解救自己的君主，虽然阿塔瓦尔帕说那是不可能的，因为这个国家没有他的命令，是不会有军队来解救他的。阿塔瓦尔帕说的是实话，可皮萨罗半信半疑。在疑神疑鬼的恐惧中，皮萨罗听信了一个谣言，说印加大军已经到了附近的山上，马上要攻打镇子。皮萨罗本来是想带着阿塔瓦尔帕一起转移的，并没想杀他，因为活着的被他控制的君主，比一个死了的君主更有价值，通过他控制庞大的帝国比西班牙人自己要有效的多。可阿尔马格罗坚持要杀了阿瓦帕尔塔，说留着他更危险，而对阿瓦帕尔塔最友好的皮萨罗的弟弟此时在西班牙，并不在阿瓦帕尔塔身边。当皮萨罗弟弟前往西班牙送黄金的时候，阿瓦帕尔塔就已经预感自己死期不远了。据说处死阿瓦帕尔塔时，连一向冷酷无情的皮萨罗也眼里噙着泪水。
坚持处死阿瓦帕尔塔的阿尔马格罗最后被皮萨罗弟弟所杀，原因倒不是因为他杀了阿瓦帕尔塔。
性格即命运。皮萨罗的死就是他性格造成的。
看皮萨罗成功地灭亡了印加帝国，成为这个庞大帝国的统治者后，同样野心勃勃的阿尔马格罗也想建功立业。他带领一帮没赶上灭亡印加帝国的西班牙冒险家，南下智利去寻找他以为存在的印第安帝国。可他命不好，往南的探险不仅没遇到黄金帝国，反倒是遭到强悍的印第安部落的顽强抵抗，损兵折马后，这些倒霉蛋不得不打道回府。可皮萨罗生性吝啬，缺乏同情心，对他着些老乡的倒霉境况毫不同情，自己富得流油也对这些倒霉蛋一毛不拔。曾有人劝过他，要对这些老乡大度点，最好能资助他们一些钱，让他们别那么沮丧。可皮萨罗不为所动。
在阿尔马格罗被杀后，这些被妒忌和绝望折磨很久的倒霉蛋们，终于爆发了，他们手握利剑闯进皮萨罗的家里，正在大宴宾朋的皮萨罗措手不及。那些亲密战友们，大难临头各自飞，只有皮萨罗的一个同父异母弟弟和他并肩作战，最后双双被杀死在家里。
战斗一生，具有传奇经历得一代枭雄，在达到人生的顶点后，就这样惨死在家里。这正应了红楼梦的好了歌：“人人都说神仙好，只有金银忘不了。平生只恨聚无多，聚到多时人没了。”
