微侃医林 156：不倒翁加巴喷丁（Gabapentin）—恶心（II）

一个神经科医生说：从来没有一个药物，像Gabapentin一样，有这么多用途，而几乎没有作用。多年前读过一篇文章。说Pfizer（辉瑞） 非法误导医生，推销Gabapentin (商品名Neurontin，中文名加巴喷丁、纽诺汀)的Off label 使用。Off Label 的意思是没有经过FDA批准的用途。Pfizer 输了官司，被罚巨款。读了这篇文章后， 我对加巴喷丁总是持怀疑态度。但是这个药，一直是我见到的，用的最多的药之一。 图1：加巴喷丁 FDA 1994年批准加巴喷丁作为抗癫痫二线药。 2002年批准用于治疗疱疹后神经痛。如果只有这两个用途，制药公司Pfizer 不可能靠加巴喷丁赚钱。   UPTODATE列出加巴喷丁的使用 1. 中重度酒精使用障碍。 2. 酒精戒断综合征。 3. 慢性难治性咳嗽。 4. 纤维肌痛。 5. 普遍性焦虑症。 6. 呃逆。 7. 神经性疼痛。 8. 带状疱疹后神经痛。 9. 慢性瘙痒。 10. 不安腿综合征。 11. 局部癫痫。 12. 社交焦虑症。 13. 与更年期相关的血管舒缩症状。 13个用途，只有两个是FDA批准的。对带状疱疹后神经痛是常用药，对癫痫几乎没人用。其它都是Off Label 使用。一个药用途这么多，唯一的可能就是这个药没什么用。加巴喷丁让我想起国内山林神医的祖传秘方，既可以治疗痔疮，又可以治疗癌症。美国还有其它药物，也有Off Label 使用，其中三分之二都没有证据支持 2010年，凯撒医疗集团( Kaiser Permanente) 在波士顿起诉Pfizer。Kaiser是美国最大的管理式医疗组织。Kaiser 独特之处在于集医疗保险和医疗服务为一体，这种模式有助于减少过度检查过度治疗，但也可能助长偷工减料。Kaiser指控Pfizer 鼓动误导医生用加巴喷丁躁狂抑郁症(Bipolar）和神经痛，虽然公司的研究发现，这些用途没有证据支持。 这本书的作者Dr. John Abramson是Kaiser 的专家证人。 有权查阅没有发表的内部资料，因此知道Pfizer 如何隐瞒证据，扭曲证据。 误导医生用加巴喷丁治疗躁狂抑郁症 1997年，Pfzer 完成了一个研究加巴喷丁治疗躁狂抑郁症的临床实验。参加者117人，一半服用Gabapentin， 一半服安慰剂。结果是：加巴喷丁比安慰剂还要糟糕。Pfizer 拖到2000 年，才把这个结果发表。与此同时，加巴喷丁治疗躁狂抑郁症的人数剧增。 1996年是8000人，1999年增加到40.2万人。 Pfizer 用什么证据说服医生呢？ 1998年春，Pfizer 在一个豪华的酒店举办了一个医学继续教育会（CME),名叫精神科晚餐， 参加者有1.1万 精神科医生。Pfizer邀请的精神科专家，在会上展示了另一个研究结果： 表1: 结果显示：20% 病人明显改善。 33%中度改善。参加讲座的精神科医生，是不是因为这个报告，就对加巴喷丁信心爆棚不知道。书中只提供了1996年和1999年的数据。另外有一个研究，调查佛罗里达从1994年到2004年，Medicaid成员中，每1000躁狂抑郁症患者服用加巴喷丁人数的变迁。 图2 1998年春季以后，加巴喷丁服用者（紫线）增长速度加快。即使在两次随机临床研究发现无效后，服加巴喷丁者仍然居高不下，最高时每1000躁狂抑郁症患者有差不多390人服。对于一个比淀粉片还不如的所谓药物来说，这是一个奇迹。2004年事先授权政策（prior authorization PA policy）出炉，服用者随后暴跌。一直跌到170/1000 左右。暴跌不奇怪，没有跌到零才奇怪。 表1 展示的研究，有两个问题： 1 参加者只有 15 个人。15个人，最多就是一个苗头而已，完全不能作为治疗的依据。 2 没有安慰剂对照。这个更糟。没有安慰剂的研究，不能算研究。你怎么知道是安慰剂作用，还是真的有治疗作用？ Dr. John Abramson在法庭上作证说，Pfizer 扭曲研究结果，误导医生。我想： 这些医生有没有责任？ 这个研究的漏洞非常明显，他们居然看不出来。Dr. John Abramson没有谴责医生，说他们尽心尽力，遵守指南。但是这么多医生上当受骗，一次又一次。或者迟钝，或者懒惰。 医生难以推卸他们的责任。 误导医生用加巴喷丁治疗神经痛 哄医生用加巴喷丁治疗Bipolar是小意思，40万人就一点蛋糕渣渣。治疗神经痛才是大头。过去十几年，几乎所有我遇到的神经痛病人，慢性疼痛病人（不管是不是神经痛），都在服加巴喷丁。 我的一个旧同事，麻醉兼疼痛科医生，一天笑着告诉我，他把一个病人的加巴喷丁剂量提高到 一天9000 mg。FDA 批准的最高剂量是1800 mg/天。只要一个病人被认为是神经痛，只要一个病人有慢性疼痛，医生马上条件反射想到加巴喷丁。Pfizer 靠什么洗脑工程，把全美全世界的成百万上千万医生洗得对加巴喷丁坚信不疑？ 1997年，Pfizer 作完了第一个关于加巴喷丁治疗神经痛的研究，叫the Gorson study，根据主要研究者命名。结果是加巴喷丁治疗神经痛，和安慰剂没有区别。主要研究者Dr. Gorson 说：这个药治疗神经痛，和糖片差不多。这个研究当然没有发表。 1998年， 又完成了另一个试验，叫Backonja study 。主要研究者是Dr Backonja。这一次发表了。登在JAMA 上。总共167个病人，随机双盲。 治疗组加巴喷丁900到3600 mg/天。结果: 加巴喷丁明显降低疼痛分数。不良反应加巴喷丁组50%，安慰剂组15%。 这就引发了另一个问题：加巴喷丁组病人发生副作用，副作用是不是提醒了他们，他们服的不是安慰剂，而是加巴喷丁。 因此无意中起了安慰剂作用？ 这次研究的人员很专业，很严谨，他们也预料到这个问题。作了另外的分析。附一组，把有头晕的病人都排除。 结果发现加巴喷丁组，仍然比安慰剂组效果好。附二组：把嗜睡的病人排除，结果加巴喷丁组，也比安慰剂组效果好。Pfizer雄辩地证明，加巴喷丁对于神经痛的疗效，是真的有效，不是安慰剂。 文章发表后，Pfizer 雇佣公关公司，在电视，电台，报纸，杂志上打广告。帮助他们向医生和老百姓，灌输加巴喷丁的疗效。 Dr. John Abramson分析了这篇文章和试验资料，发现附一组排除了头晕病人，并没有排除嗜睡病人。 附二组排除了嗜睡病人，并没有排除头晕病人。换句话说：病人仍然可以从他们的不良反应猜测自己服了加巴喷丁。UC Berkely的生物统计和统计学教授Nick Jewell重新分析了Pfizer的试验结果，发现90%的疼痛缓解，都发生在副作用出现以后。副作用发生前的疼痛分数，加巴喷丁和安慰剂没有区别。Professor Jewell 把分析结果发表在两个生物统计杂志上。这时候，上面Pfizer 在JAMA上的文章已经发表了10年。此外，有几个医生会读生物统计杂志？ Pfizer 1999 年作了一个临床实验，叫Reckless study, 研究加巴喷丁对糖尿病神经性疼痛的疗效。研究把加巴喷丁分为三个剂量组：每天 600， 1200， 2400 毫克。结果： 3个剂量和安慰剂都没有差别。 2001年5月，Pfizer 想要申请加巴喷丁治疗神经痛。 FDA 连申请都不考虑。Pfizer 又找了一群外面的专家讨论。外面的专家说： 你们已经完蛋了。别费劲。但是，Pfizer继续推销加巴喷丁治疗神经痛。方法就是不发表无效的研究结果，发表所谓有效，实际上是安慰剂作用的结果。再加上声势浩大的洗脑工程。 2001年7月，Pfizer雇佣营销公司Medical Action Communications 推销。关键信息是： 1 加巴喷丁被证明控制神经性疼痛有效。 2 每天增加剂量，直到1800 mg/天（FDA批准的最高剂量） 3 可以增加到3600mg/天。 2003 年1月，Clinical Therapeutics 杂志发表了一篇关于加巴喷丁的综述：剂量1800-3600 mg/day, 加巴喷丁对神经性疼痛有效，而且耐受性良好。Pfizer 要求推销员把这篇文章包括进推销活动中。 Kaiser 的官司6个星期结束。陪审团判Pfizer 欺骗医生，兜售加巴喷丁off label 使用。法官宣布Pfizer 在全国范围内，非法推销药物加巴喷丁qOff Label 使用，虽然这个药物没有或者几乎没有科学证据其明有效。Pfizer被罚款4700万美元。 因为违反了RICO 法，罚款增加到1.42亿美元。赔款看起来很多，但是这些赔款，不到加巴喷丁半年的销售额。 更重要的是，这个审判和结果，完全没有影响这个药的销售。直到今天，加巴喷丁是美国第六个开的最多的药物，其中大部分都是off label 使用。我收的病人，80%以上都在服加巴喷丁。有的一进医院，就要求服他/她的加巴喷丁，成瘾了。这个官司并没有吓倒制药公司，他们的教训是：就是犯罪罚款，也比遵守法律赚的钱多。 最近我因为要更新控制性药物的证书（DEA)，在网上找了一个波士顿医学中心的控制性药物的免费课程。其中一堂讲慢性疼痛的治疗。治疗之一就是加巴喷丁。Kaiser 起诉Pfizer的官司就在波士顿。 什么文章分析加巴喷丁实际上无效，什么书披露Pfizer谎报喜不报忧，什么法院罚Pfizer 巨款，即使FDA对加巴喷丁治疗神经痛的申请都不考虑，加巴喷丁仍然泛滥成灾，滥用成灾。不是Pfizer 洗脑多高明，而是太多的医生不会用脑袋，没有用脑袋的习惯。不过，医生们可以辩护说：大部分慢性疼痛没办法治疗，有个药来搪塞病人也好。