抗癌药与TP53的故事

这两天听了MSK Dr. Gounder讲最近肉瘤治疗进展，和他对TP53有关药研的故事，听得我惊心动魄，稍稍总结一下。

–TP53是细胞里抗癌的自然机制，就像是警察和大主教，要是哪些细胞行为诡异，不守规矩，TP53就强手镇压，让那些细胞自行毁灭（cellular senescence).

–有一半的癌症都是因为TP53变异或者失能而引发的，经过近50年的努力，我们还没有找到能把TP53变异以后，恢复它的功能的办法。哎，多少年轻有为，意气风发的博士后的前仆后继啊。我非常痛恨这种癌症，我的一位病人double TP53 mutated AML-白血病，39岁的生命在与此癌症苦苦抗争，现在她刚刚做了骨髓移植。

–在另外一半的癌症患者里，TP53还正常，但是为啥还生癌了呢？有个基因叫MDM2, 这个坏蛋抑制正常的TP53的功能吗，拖后腿, 在大约20%的实体瘤里面，都是这个MDM2在作怪。

–MDM2 抑制剂的研发，是各大药厂的众矢之地。Boehringer Ingelheim是最近一位勇士，刚刚不幸惨败。他们家的MDM2 抑制剂Brigimadlin的一个phase II 临床实验数据无法证明这个药胜过现有的化疗。Brigimadlin的目标是摆平MDM2, 恢复TP53功能，但是这类药都有抑制血小板（重要的凝血细胞）生成的副作用，所以无法连续给药，只能每三周吃一粒。如何能让这类抗癌药专门找到癌细胞，同时规避正常细胞，此题当前无解。

–我对这个领域的预言是：单纯的MDM2是死路一条，因为这么基本的功能每个细胞组织都共享，副作用不可能耐受。如果和现有的ADC技术结合，那就有希望了。但是MDM2抑制剂能搞成payload吗？拭目以待！

–肿瘤科见证生物工程科学的发展，把一个科研理论最终带入诊所，让病人用了有效，这样的震撼如同登峰喜马拉雅，懂得背后的艰难，才能体会到超凡满足-dopamine release。

ref: Oncology Today with Dr Neil Love: Optimizing the Management of Dedifferentiated Liposarcoma