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现代社会里,阿尔茨海默病很常见,多半病例都是散发性的老年人的病,但一些早发的病例有很强的家族遗传性,只要带上某个基因,就很可能要得病。这种疾病会导致认知能力在早期下降,通常在患者30多岁、40多岁或50多岁时出现,叫早发性痴呆,早发性痴呆因带有基因,基本上是预期必得阿尔茨海默病的,只是时间的问题。但惠特尼先生的病例就让人看到一点希望,他是一个阿尔茨海默病的“钉子户”。
道格·惠特尼 (Doug Whitney) 今年75岁,居住在华盛顿州西雅图附近。他家族中遗传了一种基因突变,包括他自己。其他家庭成员因为这种基因突变在50岁左右都患上阿尔茨海默病,这些家庭成员中的大多数在 60 岁之前就因阿尔茨海默病去世了,与他的许多家庭成员一样,惠特尼遗传的这种罕见的基因突变,几乎可以保证他会患上早发性阿尔茨海默病。但惠特尼今年70又5了,却还没有患上阿尔茨海默病的迹象,而且仍然思维敏锐。
他作为阿尔茨海默病“钉子户”情况让大家都很感兴趣,从2011年开始,他首次被认定为特殊病例,便成了西雅图华盛顿大学医学院研究人员的研究的主题,该研究旨在根据惠特尼对这种疾病的超越的适应力来确定未来预防或治疗阿尔茨海默病的潜在途径。他们的研究结果于2025年2月10日发表在《自然医学》杂志上,对惠特尼的研究指出了潜在的治疗阿尔茨海默病途径,有助于预防或阻止该病的恶化发展。
通过分析惠特尼的基因数据以及脑部扫描,其他生物学特征中收集的信息,研究人员发现了基因和蛋白质的变化,这些变化暗示着抵抗神经退行性疾病。他们还观察到,大脑中几乎没有阿尔茨海默氏症的关键蛋白质 tau 的积聚,而这种蛋白质与认知能力下降等疾病症状的出现有关。
惠特尼的家庭成员中,有相同基因变异, 这个基因叫做早老素 2 (PSEN2) 基因,带有这种基因的人通常在 50 岁左右出现阿尔茨海默病的发病迹象。惠特尼的家庭成员也不例外,除了惠特尼外,其他人在50 岁左右都出现阿尔茨海默病的发病迹象。开始研究人员认为惠特尼可能没携带这个基因,因为他在60岁时还没有任何痴呆迹象。然而令人吃惊的是,他的基因检测却表明他也是早老素 2 (PSEN2) 基因携带者。这令研究者们·十分吃惊,因为有这种基因基本上是全部会得早发性痴呆。
惠特尼家人自 20 世纪初以来就一直受到这种疾病的折磨,甚至可能更早,”惠特尼说。“弄清楚这一点对我来说真的很重要。我妈妈有 13 个兄弟姐妹,其中 10 个在 60 岁之前就去世了。这是一种瘟疫。”
于是他获得了好听的“逃脱者”的称号,就是痴呆症的“钉子户”,因为他实际上能够逃脱疾病的预期发展过程。
惠特尼是世界上已知的三位逃脱者之一,正式名称为“特殊适应力突变携带者”。他们避免的遗传性阿尔茨海默病占全球所有病例的不到1%,研究人员预计,如果能发现这种罕见阿尔茨海默病的成功治疗方法将为预防和治疗更常见的、在生命后期出现的疾病(老年性痴呆)提供参考。因此,在生命早期发现如此罕见的病例对医学界来说是一个难得的机会, 大胆的假设是:惠特尼体内或基因中的一些未知因素阻止了 PSEN2 突变的完全发生。
如果能够揭示这种适应力背后的机制,那么医生可以尝试通过旨在延缓或预防阿尔茨海默病发作的靶向疗法来复制它,利用阻止惠特尼先生患上这种疾病的相同保护因素来造福他人。
惠特尼携带的 PSEN2 突变与淀粉样蛋白的过量产生有关,淀粉样蛋白在大脑中积聚,这是阿尔茨海默病进展的第一阶段。第二阶段与该疾病特有的认知衰退有关,涉及大脑中 tau 蛋白的积聚。
在这项研究中,惠特尼大脑的扫描显示淀粉样蛋白大量积聚,但只有左枕叶局部存在 tau 蛋白。在典型的遗传性阿尔茨海默病病例中,tau 通常会扩散到大脑的多个区域,症状的出现与其在内侧颞叶的存在有关,内侧颞叶是大脑中与记忆密切相关的区域。
这些研究表明,惠特尼体内对tau 病理和神经退行性病变具有显著的抵抗力,问题是什么东西赋予他这种抵抗力呢?
关于惠特尼对 tau 积累的抵抗力的根本原因,开始几乎没有任何线索。他们分析了惠特尼的脑脊液,他们发现一种应急蛋白“热休克蛋白"水平明显高于正常水平。
惠特尼曾在船上担任机械师多年,在海军舰艇的发动机室中曾经忍受高温。这段经历可能使他的热休克蛋白水平升高,这种蛋白是由身体产生的,用于重新折叠和修复因高温等压力而受损的身体其他必需蛋白质。
研究人员说目前他们还不了解热休克蛋白是如何或是否会介导这种影响的,他们认为承认错误折叠的蛋白质在阿尔茨海默病病理学中起着既定的作用,在这种情况下,它们可能参与防止 tau 蛋白的聚集和错误折叠,但他们也只是在猜测。
如果有一天能证明热休克蛋白能阻止阿尔茨海默病的发生和发展,那么阿尔茨海默病的“钉子户”就会越来越多,对人类来说是个大好事。