医路心语（8下）说说胆固醇和他汀类药物的那些事

医路心语，一位美国华人心脏科医生的行医笔记

8. 说说胆固醇和他汀类药物的那些事

（下）

科学研究发现胆固醇与心血管疾病有高度相关性，而且科学家们对人体胆固醇的合成和代谢过程已经了如指掌，但是，降胆固醇药物的研究进展缓慢，依然在黑暗中寻找光明。

接下来登场的是一名重量级的科研人物，他的出现直接促使他汀类药物的发现。

他的名字叫Akira Endo （远藤章），1933年11月4日出生在日本北部的秋田县。从小生活在农村，他自小对真菌很感兴趣。他的偶像是苏格兰科学家诺贝尔奖获得者 Alexander Fleming，就是那位在蓝绿色霉菌中发现青霉素的人。

Akira Endo 在1957年毕业于日本东北大学农业部，之后来到东京的医药公司“三共株式会社” （Sankyo Co.）参于真菌酶在果汁处理中的应用工作，而且小有起色，他发现了一种新的真菌酶并提炼成功。在1966年他获得东北大学博士学位，期间他开始对胆固醇研究发生兴趣。在1966年至1968年间，他有机会到美国纽约爱因斯坦医学院进修两年。

1968年他回到“三共株式会社“，结合以前的知识和经验，他认为真菌能够产生某种抗生素来抑制胆固醇的合成从而限制寄生菌的入侵（Fleming的忠实追随者）。科学上很多惊奇的发现都是在跨学科领域间的火花碰撞。Akira Endo看到了这个火花。

1972年，在研究了3800 多种真菌提取物后，他成功的分离出了Citrinin，这个物质能够强烈的抑制HMG CoA 还原酶，降低胆固醇，并且这个结果在小鼠上得到验证。可惜由于Citrinin对肾脏有强毒性，Citrinin的研究工作被停止了，但是Akira Endo和他的团队看到了希望的曙光，他们知道成功或许就在不久的将来。

1973 年，又经过了2000多种筛选，Akira Endo在一种蓝绿色霉菌的培养液中成功的提取到Compactin （祖师爷显灵了，祖师爷的青霉素也是从一种蓝绿色霉菌中得到）。Compactin在细胞培养试验中如预期的表现出色，超强的抑制HMG CoA 还原酶活性。Compactin又名Mevastatin, Akira Endo成为第一个发现他汀类药物的科学家。这时Akira Endo已经可以看到隧道远处的光点了，胜利在向他召唤。

花开两朵，各表一枝。在大洋彼岸的美国科学家Michael Brown 和 Joseph Goldstein同样在进行着胆固醇的研究。在1973年他们发现人类细胞存在LDL受体，通过它细胞可以清除血液中的胆固醇，如果LDL受体缺乏，将会导致高胆固醇水平。

回到日本，1974年Akira Endo团队开始做小鼠的Compatin试验，结果无效。一个晴天霹雳般的结果，看来所有工作需要重新开始（科学研究一直是“道路是曲折的，前途是光明的“）。

Akira Endo隔壁有个病理实验室，他们的工作是孵蛋，但是鸡孵出了后工作也就结束了，因此隔壁有无穷尽的小鸡。Akira Endo抱着“死马当活马医“的心态，问隔壁能不能用你们的鸡来做实验，反正你们也需要处理掉的。隔壁老板很慷慨的作为联合试验与Akira Endo合作（做科研找好老板重要，有一个好的隔壁老板像Endo的更好）。大出所料，Compatin在鸡身上居然成功了，他们继续试验狗和猴子，全部成功（发了很多篇联合作者文章）。

1978年，美国人Michael Brown 和 Joseph Goldstein也跑来和Akira Endo合作，在人体细胞培养试验中，Compatin成功抑制HMG CoA 还原酶活性，文章发表。然后Compatin需要进入临床试验，Akira Endo不是医生，需要联合大阪大学医院的医生一起做试验（又有联合作者了）。1978年小范围临床试验开始，很成功，继续发表文章。

1980年8月，噩耗传来，“三共株式会社”停止了Compatin的临床研究，因为在狗试验的两年观察中发现了淋巴瘤，但是当时用在狗的使用剂量是人体的200 倍。

Akira Endo的发现也引起了其他医药公司的注意。美国默克公司在1976年抢先与“三共株式会社”联系，签了一个简单霸道协议，如果默克公司在其他霉菌上发现相同物质，默克公司不需要支付对方任何费用（多么诡异的协议）。默克公司的研究人员随后证实了Compatin的有效性。在1979年2月，默克公司在另一种曲霉菌上提取了和Compatin结构相似的mevinolin，之后这一物质被命名为Lovastatin （洛伐他汀）。

1980年默克公司开始他们的临床试验。很不幸，试验也被迫停止，因为相似物质Compatin在狗身上有淋巴瘤报道。

1981年在日本金泽大学医院的医生发表了Compatin治疗高胆固醇病人有效的报道（看来日本的药监局管理不严）。随后，美国的多个医生也给出了洛伐他汀有效的报道而且副作用少（美国FDA也有问题，不是不让做了吗？）。这些结果触发了默克公司在1984年重新开始大规模临床试验，并且在1987年获得美国FDA批准，洛伐他汀成为第一个临床应用的他汀类药物。

1985年，美国人Michael Brown 和 Joseph Goldstein因在胆固醇代谢调节上的贡献获得了诺贝尔奖。

Akira Endo是第一个发现他汀类药物的科学家。他汀类药物每年在美国的销售额就是250亿美元，Akira Endo没有从中得到一分利益。而且作为一个开创时代的药物发现，Akira Endo也很遗憾的与诺贝尔奖插肩而过，没有获得应有的公认。后来Compatin的衍生物发展为另一个临床他汀类药物，普伐他汀 （Pravastatin）。

Akira Endo回忆道，当年他在“三共株式会社”的工作很不开心，公司不支持他的研究，因为公司看不到近期可获得的利润。在这样的情况下1978年Akira Endo与大阪医院医生的临床药物试验合作都是秘密进行的。1978年底Akira Endo离开“三共株式会社”时，公司命令实验室的同事不能帮他搬运物品，让他一个人走，可以想象当时Akira Endo的心情是多么的难过。“三共株式会社”现在的网站上有他们发现Compatin的报道，但是不提及Akira Endo的名字。

2000年左右，Akira Endo看医生做体检发现有高血脂，医生不知道他的大名，向他推荐，“我们这儿有很好的药可以治疗高血脂，叫他汀类药物“。可以想象一下当时Akira Endo的眼神，是忧伤，迷茫，或许还带点欣慰？

2008年，Akira Endo获得素有“美国诺贝尔奖“之称的Lasker Award。这也算是为他的贡献画上了一个圆满的句号。

美国诺贝尔奖1985年获得者Michael Brown 和 Joseph Goldstein在2004年时写道，"The millions of people whose lives will be extended through statin therapy owe it all to Akira Endo" （他汀类药物疗法延长了数百万人的生命，全部归功于Akira Endo）。

Akira Endo于2024年6月5日去世。

谨以此文致敬所有默默耕耘的科研人员。