中山大学80后青千Nature发文破解线粒体数十年谜题
丁酉年春节前后，国内生命科学领域在上一年的基础之上依然保持着喜人的发展态势。1月12日，中科院生物物理所王艳丽研究组和北京大学陈雷组分别在Cell发表解析关键蛋白的结构生物学论文；1月12日，南京农业大学王源超教授团队在Science上以长文形式发表关于作物疫病发生机制的突破性成果；1月23日，中山大学华南肿瘤学国家重点实验室高嵩教授在Nature上发文提出Mfn1介导线粒体栓连的机制性模型；1月27日，北京大学李晴研究组和中国农科院黄三文研究组分别在Science发表论文，其中黄三文研究团队的番茄风味品质研究相关论文是以封面文章形式出现。除去上述这些CNS论文，其它如PNAS和CNS子刊系列上的论文也超过40篇了，很遗憾大多数文章BioArt没有报道，不过今天BioArt补发一篇中山大学高嵩研究组的学术报道。1983年出生的高嵩教授，是2011年从德国博士毕业后直接进入中山大学做PI的，当年他还入选了中组部第二批“青年千人计划”。
论文解读：线粒体是一个高度动态化的双层磷脂膜包裹的细胞器，需要不断地进行融合和分裂才能维持正常的生理功能。介导线粒体外膜融合的dynamin样的GTP酶首先在黑腹果蝇(fuzzy onions, Fzo)和酿酒酵母(Fzo1)中被鉴(Hales and Fuller, 1997; Hermann et al., 1998; Rapaportet al., 1998)。稍晚时候，两个同源蛋白Mfn1和Mfn2在哺乳动物中被报道(Santel and Fuller, 2001; Rojo et al., 2002)。在鼠中删除Mfn1和Mfn2的任意一个可引起胚胎致死和线粒体片段化。人体中Mfn2上的突变可导致一种经典的轴突末梢感觉运动神经病变——CMT2A (Charcot-Marie-Tooth type 2A )。
Mfn1和Mfn2具有相同的拓扑学结构，带有两个空间上紧密相连的跨膜区，N末端和C末端部分均朝向细胞溶质。N端部分含有GTP酶结构域，后面紧跟着一个七肽重复膜序(HR1)，C端含有HR2。现在的线粒体外膜融合模型一般认为位于线粒体表面的Mfn发生顺式二聚化(cis-dimerization)，进而促使毗邻的线粒体外膜发生反式栓连(trans-association)。Mfn栓连线粒体外膜的见解最先来自于Mfn1 C末端HR2的晶体结构。结构显示这一区域与另一个HR2二聚化形成一个反平行的两股螺旋(coiled coil)。所以，HR2对于膜融合之前的线粒体栓连是必需的。尽管如此，Mfn介导外膜融合的具体机制仍然不是很清楚，只是知道融合过程依赖于Mfn GTP酶结构域对GTP酶的水解过程。其中，最根本的原因还是缺少Mfn的高分辨率三维结构。
中山大学高嵩教授带领的研究团队精心设计了一个用于结构解析的Mfn1，含有GTP酶(G)结构域和HR1的前半部分和HR2的后半部分。在此基础上，该研究团队成功解析了处于不同GTP酶水解阶段的Mfn1的晶体结构。结构由GTP酶结构域和一个四股螺旋束组成(称为HD1)。因而，整体上Mfn1具有典型的动力蛋白(dymamin)超家族成员拓扑结构。除了G结构域之外，HD1尤其与被认为介导细菌膜融合的细菌动力蛋白样蛋白BDNP(bacterial dynamin-like protein)的颈部一致。通过分析，Mfn1结构中缺少的截短部分很可能折叠成类似于BDNL对应部分的螺旋结构，因而将此部分称为HD2。
与处于其它状态的结构不同，在过渡态类似物GDP•AlF4-存在的情况下，Mfn1是一个二聚化的结构。这一些列结构揭示了Mfn1催化机制的独特的特色和在过渡态下GTP的结合是如何有道构像的变化进而促进了G结构域的二聚化。基于结构的突变分析揭示了扰乱了G结构域二聚化的扰乱废除了Mfn1的融合活性。而且，研究发现Mfn1中的一个保守的天冬氨酸trigger(Asp189)很可能是通过依赖于GTP-load的结构域重排机制来影响线粒体的延长。
高教授研究团队据此提出了Mfn1介导线粒体栓连的机制性模型，进而为线粒体外膜融合机制的分子基础提供了新的见解。
通讯作者简介：
高嵩，1983年出生，第二批“青年千人计划”入选者，中山大学华南肿瘤学国家重点实验室结构生物学研究室PI。2005年毕业于武汉大学，获理学学士学位；2006年毕业于英国圣•安德鲁斯大学，获理学硕士学位；2011年毕业于德国柏林自由大学，获理学博士学位。博士期间主要从事于dynamin家族成员——人类抗病毒蛋白MxA作用机理的研究，提出了一个适用于dynamin家族成员结构与功能模型，研究成果发表在Nature，Immunity和PLoS Biology等国际著名期刊，影响因子总和超过70。
Nature Reviews Immunology和其他媒体等均对这些重大发现进行了报道。2011年博士毕业后直接作为 “百人计划”引进人才在中山大学做PI。目前的研究方向为dynamin家族成员的结构和功能研究；人类免疫相关蛋白的结构和功能研究；肿瘤诱发病毒的相关蛋白的结构和功能研究。
