公元621年七月初九（甲子），在河南战场同时征服了窦建德和王世充的秦王李世民凯旋长安。七月十一（丙寅），唐高祖李渊下诏赦免王世充，把他连同兄弟子侄流放到西蜀。接着朝廷将窦建德在东市处斩。
七月十二（丁卯），朝廷因为天下基本平定，便宣布大赦，还免除百姓一年的租赋。陕、鼎、函、虢、虞、芮六州，因为战争期间忙着转运粮食，民众格外辛苦；幽州管辖范围内，又久经战争的蹂躏，所以这七州的百姓特免两年的租赋。同时，唐朝的律、令、格、式，暂且采用隋文帝开皇年间的旧制。大赦的诏令下达后，王世充和窦建德的余党还有人仍然被流放边远。治书侍御史孙伏伽上言说：“兵马和粮食都可以不要，但不能不要信义。陛下已经宣布了大赦，却又把他们流放远方，这等于是违背了自己的本意，将让臣民无所凭信。况且王世充本人尚且承蒙宽宥，更何况他的余党。所以应当将他们全部释放。”唐高祖听从了建议。
因为防守人员尚未配备，朝廷暂时将王世充他们安置在雍州的官府廨舍。独孤机的儿子定州刺史独孤修德带领兄弟们到了他们住的地方，冒称得到敕令要见郑王。王世充和他兄长王世恽连忙出来，结果被独孤修德他们杀了。朝廷下诏罢免了独孤修德的官职。王世充的其余兄弟子侄等人，也都在流放的路上以谋反被处死。孤独机曾和王世充一道侍奉皇泰主杨侗，但在王世充称帝后因谋反被王世充杀了。
王世充字行满，本姓支，是西域胡人，但寓居新丰。他祖父支颓耨很早就死了；父亲支收，跟随母亲改嫁霸城王氏，因而改姓王，官至汴州长史。王世充颇为涉猎经史，尤其喜好兵法以及龟策占卜和推步天象历法等算术。隋文帝开皇中年，他因军功拜任仪同，经过累转出任兵部员外郎。他善于表达陈奏，十分熟悉法律，还喜欢舞文弄墨，总是胸有成竹。有人反驳责难他时，王世充总能文过饰非，口若悬河，辞议锋起。众人明知道他不对却无法辨驳他。
隋炀帝大业中年，他经过累迁出任江都丞，兼领江都宫监。当时隋炀帝杨广多次巡幸江都，王世充善于对人主察颜观色，阿谀顺旨，所以每次入宫言事时，隋炀帝总是对他感到满意。于是王世充大肆雕饰江都的池塘亭台，暗中从远方带来奇珍异宝，取媚于隋炀帝，因此更加得到宠信。王世充知道隋政将乱，便暗中勾结豪俊，多方收买人心。发现有被关进监狱抵罪的人才时，他都违法放他们出去，以此树立自己的私恩。当杨玄感作乱时，吴人朱燮和晋陵人管崇在江南响应，自称将军，拥众十余万。朝廷派将军吐万绪和鱼俱罗等人出讨，但无法攻克。王世充作为他们的偏将，在江都招募到一万多人，多次带兵出击打败了他们。每次打了胜仗，他必定归功于部下，缴获的军需，也都分给士卒。因此士兵争着为他效力，所以他在隋将中居功最多。
大业十年（614），齐郡贼帅孟让自长白山一带出来寇掠诸郡。到了盱眙后，孟让的部众发展到十来万。王世充带兵抵抗，保卫都梁山，在那里修建了五座栅寨，和孟让相持，但不肯出战，还扬言要退兵，并以羸师示弱。孟让笑道：“王世充不过一个文法小吏，怎能领兵？我要命令部下活生生绑了他来，然后击鼓前行，进入江都。”当时百姓都躲进壁垒逃难，野外抢不到什么，贼众逐渐感到饥饿，又苦于王世充的栅寨挡道，无法南侵，当即决定分兵包围五栅。王世充每天都派兵出击，然后又装作失败，退入栅寨。这样搞了多次，孟让更加看不起他，因此分兵到南方抄掠，留下的士兵才仅够围寨而已。王世充知道他的兵马已经懈怠，于是在营中拆除炉灶，撤了帐幕，布下方阵，四面外向，毁了栅寨，断然出兵，奋起直击，彻底击溃了孟让。孟让只带着几十个随从骑马逃走。王世充的士兵斩首了万余级，俘虏了十多万人。隋炀帝觉得王世充有将帅才略，又派他领兵讨伐各个小股匪盗。王世充将他们也都平定了。
大业十一年，突厥人将隋炀帝包围在雁门。王世充发动所有的江都将士将要前往赴难，自己在军中蓬头垢面，悲泣痛哭，睡在稻草上，昼夜不解盔甲，随时准备出发。隋炀帝得知后，觉得他非常忠诚，更加信任他。大业十二年，他升迁江都通守。当时厌次人格谦为盗多年，在豆子坑中有士兵十多万，结果被太仆卿杨义臣杀了。王世充率军出击并打败了格谦的残余部众，又到南阳出击另一个义军领袖卢明月，俘虏了几万人。他回到江都后，隋炀帝非常高兴，亲自斟酒举杯赐酒给王世充。当李密攻陷洛口仓，进逼东都时，隋炀帝下特诏命令王世充大举发兵，在洛口抗拒李密。双方前后百余战，互有胜负。隋炀帝又专门派人到军里拜王世充为将军，并催促他加紧破贼。王世充率军渡过洛水，和李密交战。结果王世充军队败绩，士兵落水淹死的多达一万余人。他只好率领残余部众回归河阳。当时天寒地冻，加上大雪，兵士在路上冻死的又有几万人；待到回抵河阳，才剩下千把人。王世充把自己关进监狱请罪，越王杨侗派使者赦免了他，还征召他回洛阳。他在含嘉仓城设置军营，收集逃亡的散兵，又得到一万多人。
不久，宇文化及在江都发动政变。太府卿元文都、武卫将军皇甫无逸、右司郎中卢楚等人拥戴越王杨侗在东都即位成为皇泰主，拜王世充为吏部尚书，封郑国公。元文都跟卢楚等人说：“如今宇文化及弑君篡逆，这一深仇和耻辱尚未报得。我们虽然志在枕戈待旦，然而力所不及。为国家着想，不如用尊贵的官爵吸引李密，用府库的金玉贿赂他，让他出击宇文化及，令两贼相斗。一旦宇文化及被打败，那时李密的兵马也会疲惫不堪。又有，他们的士卒既然得到我们的赏赐，担任我们的官职，内外相亲，那时我们就容易使用反间计。我们的军队趁机养精蓄锐，然后寻找他们的破绽和间隙，那么李密也就容易对付了。”卢楚等人都觉得有理。当即他们就派使者去拜李密为太尉和尚书令，让他出讨宇文化及。李密于是称臣奉旨，出兵到黎阳攻打宇文化及。每次战胜，李密都派使者到东都告捷，朝臣无不非常喜悦，只有王世充很不乐意。他跟麾下诸将说：“元文都之流，不过是刀笔小吏罢了。我看他们的样子，最终必定要被李密所擒。而且我们的战士多次与李密作战，杀了他们的父兄子弟，前后已经太多了。一旦成为他的属下，我们不全完了！”他故意这样说，想以此激怒自己的部众。元文都知道后非常恐惧，便和卢楚等人商量，想趁王世充入宫的机会，埋伏甲兵杀了他，时间都已经确定了。纳言段达平庸懦弱，担心事情不成连累了自己，便派女婿张志将卢楚他们的密谋告知王世充。当夜，王世充带兵包围宫城，将军费曜和田阇等人在东太阳门外抵抗，结果战败。王世充于是攻开城门，进入禁内。皇甫无逸独自一人骑马逃走，王世充捕获并杀了卢楚。当时宫门紧闭，王世充派人扣门，跟皇泰主杨侗说：“元文都等人想要捉了皇帝去投降李密，段达得悉后来告知臣。臣不敢造反，只是来诛杀造反的贼人罢了。”起初，元文都得知事情有变，急忙进宫，把杨侗带到乾阳殿，派兵保卫，并下令将帅利用城墙抵抗反贼。段达伪造杨侗的诏命，捉了元文都送交王世充。元文都到那里后就被乱棍打死。段达又伪造杨侗的诏命，开门迎纳王世充。王世充然后派自己人把宫里的宿卫全都换掉，然后入宫拜谒，致歉说：“元文都等人毫无理由地想谋害臣。事情紧急，臣不得已才采取了这一措施。实在不敢背叛国家。”杨侗于是和他盟誓。当天，朝廷进拜王世充为尚书左仆射，总督朝廷内外诸军事。王世充于是从含嘉城移居尚书省，开始专擅朝政。他任命兄长王世惲为内史令，入居禁中，他的子弟全都拥有兵马，镇守各个城邑。
没过多久，李密打败宇文化及归来。他的很多精兵良将都在征战中战死，剩下的士卒也很疲惫。王世充想趁机出击，但害怕人心不一，便假托鬼神，说自己梦见了周公。于是他在洛水旁建立周公祠堂，让巫师扬言说周公想让仆射紧急出讨李密，将会建立大功，不然的话，东都的士兵都将死于瘟疫。王世充的士兵多数都是楚人，习俗就是迷信妖言，因此大家纷纷请战。王世充挑选了精勇，得到二万余人和二千多匹战马，接着进驻洛水南面。李密则进驻偃师北山之上。当时李密刚打败宇文化及，有点轻视王世充，所以没有设置壁垒。王世充夜里派三百多骑兵潜入北山，埋伏在溪谷中，并命令军人秣马蓐食，等到天一亮就去奇袭李密。李密出兵应战，但队列尚未成形，双方就开始交战。王世充的伏兵又居高临下地杀过来，驰骋着紧压李密军营，又纵火烧了他的庐舍。李密军队全面溃败，他的部将张童仁和陈智略也都投降了王世充。王世充接着进军并攻克了偃师，李密只好退保洛口。当初，王世充的兄长王世伟及其儿子王玄应跟随宇文化及来到东郡，李密俘获了他们，然后将他们囚禁在城中。到这时王世充找回了他们。王世充又捉了李密长史邴元真的妻儿和司马郑虔象的母亲，以及李密诸将的子弟，对他们全都加以抚慰，让他们暗中去招降自己的父兄。王世充接着进兵驻扎在洛口，邴元真和郑虔象等人都在仓城投降了。李密只好带着几十随从骑马逃到河阳，接着率领残余部众归降唐朝。王世充兼并了他的残余部众，凯旋而归。杨侗于是进拜王世充为太尉，将尚书省当作他的官府，并为他安置官属。
王世充在他府门外树立了三个大榜：一是寻求有文才学识又能胜任时务的人；二是寻求武艺绝人又能冲锋陷阵的人；三是寻求才干被埋没又能审理冤枉的人。于是上书陈事的人每天都有几百。王世充全都亲自省览他们的书信，还殷勤慰劳他们。他还喜欢施点小恩小惠，即使是军营的一般骑兵，他也都好言好语地予以招抚。当时有见识的人们见到他心口不一，对他颇怀二心。王世充曾在朝堂吃了杨侗赐给他的食物，回府后呕吐得很厉害，便怀疑杨侗给他下毒，从那时起就不再上朝，和杨侗等于断绝了关系。他派云定兴和段达上奏杨侗，请求给王世充加九锡的大礼。武德二年（619）三月，杨侗只好策授他为相国，总理百官，封郑王，并加九锡备物。有个叫桓法嗣的道士，自称能解读图谶，并献上一部《孔子闭房记》，里面有一幅男子手持一根竹竿驱赶羊群的图画。他解释说：“隋是杨姓。一根竹竿就是干一，也就是王字。王在羊后，正表明相国将取代隋朝为帝。”他又献上《庄子人间世》和《德充符》二篇。桓法嗣解释说：“上篇有‘世’，下篇有‘充’，这是相国的名字，分明是说相国德被人间，对应符命，应当成为天子。”王世充非常高兴地说：“这是天命。”于是下拜两次，接受了赠与，当即任命桓法嗣为谏议大夫。王世充又捉了些杂鸟，将说他得到符命的书帛系在它们的颈项上，然后放了这些杂鸟。有人弹射得了这些鸟来敬献给他，王世充也封他们官爵。段达和云定兴等人进宫跟杨侗说：“天命无常。郑王的功德非常圆满，还希望陛下揖让告禅，遵循唐尧虞舜的足迹。”杨侗愤怒地说：“天下是高祖（即隋文帝杨坚）的天下。如果隋德尚未衰败，你们不能说这话。如果天命定得更改，那又何必禅让？你们都是先朝旧臣，忽然说出这样的话来，朕对你们还有什么期望！”段达等人无不流泪。王世充又让人跟杨侗说：“如今海内尚未安定，必须得有年长的君主。等到全国安定时，一定让陛下复位。臣一定遵守先前的盟誓，绝不违负。”四月，王世充伪造了杨侗禅位的诏书，让他兄长王世惲在含凉殿废黜了杨侗。王世充接着即皇帝位，建元为开明，国号郑。他先封同姓王隆为淮阳王，王整为东郡王，王楷为冯翊王，王素为乐安王，然后封叔父王琼为陈王，兄长王世衡为秦王，王世伟为楚王，王世惲为齐王。又封王琼的儿子王世辩为杞王，王世衡的儿子王虔寿为蔡王，王世伟的儿子王弘烈为魏王，王行本为荆王，王琬为代王；王世惲的儿子王仁则为唐王，王道诚为卫王，王道询为赵王，王道棱为燕王；兄长王世师的儿子王泰为宋王，王君度为越王。他立儿子王玄应为皇太子，封儿子王玄恕为汉王。王世充每次临朝听政，总要殷勤地教诲劝谕百官，言辞一遍遍重复，千头万绪，搞得朝堂上的百官，听得无比疲劳。有时他会带着轻骑在洛阳街头游历，也不清道警戒，百姓只是避开而已。他骑马慢行，跟百姓说：“从前的天子坐在九重深宫里头，下面的事情，无从得知。我王世充并非贪图宝位，本是想拯救时世。今天我就当自己是一州刺史，每件事情都要亲自过目，和吏民一道共评朝政。但恐门禁有所限制，担心造成拥挤堵塞，所以今天将停留在顺天门外，设置座位听取朝政。”他又命令在西朝堂接受百姓的喊冤，在东朝堂接受军民的直谏。于是献书上言时事的每天都有几百人，结果看得他也不耐烦了，那么多奏章也很难遍览，这样热闹了几天后，他也不再出去了。
五月，王世充的礼部尚书裴仁基和他儿子左辅大将军裴行俨、以及尚书左丞宇文儒童等几十人密谋诛杀王世充，重新尊立杨侗。结果事情泄露，裴仁基他们全部遇害，被夷了三族。六月，王世惲因此劝王世充杀了杨侗，以此杜绝人们的期望。王世充于是让他的侄儿王行本鸩杀了杨侗，谥他为恭皇帝。同时，他的猛将罗士信率领部众一千多人归降唐朝。十月，王世充率军东征，直到滑州，兵临黎阳城下。十一月，窦建德率军进入王世充属下的殷州，杀掠居民，焚烧粮仓，以报复黎阳之耻。
武德三年二月，王世充殿中监豆卢达来降唐朝。王世充见到军心日益动摇，便制订严峻的刑法：家里有一人叛逃的，不论老少一家人将全被处死，但允许父子、兄弟、夫妻互相告发，可以免罪。他又让五家连保，有全家叛去而邻人没有发觉的，四邻都要被处死。虽然他不断杀人，但逃亡的现象更加严重。因此他严格控制出入城门，连出外砍柴的人都有限数，搞得官府和民间都非常窘急，民不聊生。他又把宫城当作大狱，凡是他忌恨的人，连同家属都被关进宫中。每次派将领们出外征战时，他总要让他们的亲属到宫内当人质。被囚禁在宫里的人，不少于一万。因为粮食缺乏，所以宫城里每天都有几十人饿死。王世充屯兵宫内，仓库的粮食日益减少，城中出现人吃人的惨状。有人将泥土放在瓮中，用水淘汰，沙石沉下，然后取来浮泥，和米屑混在一起做饼吃，因此人人身体浮肿，腿脚虚弱，经常互相枕靠在路上等死。他的尚书郎卢君业和郭子高等人全都饿死在沟壑里头。七月，秦王李世民率兵攻打王世充。唐军抵达新安时，王世充下属的镇堡相继前来归降。八月，秦王陈兵在青城宫。王世充率领全部军队前来对抗，并隔着涧水跟秦王喊话道：“隋末丧乱，天下分崩，长安和洛阳，各有自己的领地。我王世充只愿自守，不敢西侵。估计你们的熊、谷二州，离我们很近。我如果想去夺取，不是很容易吗？但既然和你们相邻友好，所以我没这么做。秦王现在却率领大军侵扰，深入我的地盘。三崤的道路崎岖，你们不得不千里运粮。这般出师，未必行得通。”秦王说：“四海之内，全都归顺了大唐的正朔，只有王公执迷不悟，独自阻拦王道的传播。东都军民，无不盼望王师；关中的义勇，全都感恩致力。我的至尊不敢违背众人的意愿，才有这一吊民伐罪的东征。王公如能转移祸殃，前来归降，那么可以保住富贵。如果决定对抗，就没必要多说什么了。”王世充回答不上。秦王于是分派诸将攻打他的城镇，所向披靡。九月，王君廓攻拔王世充的轘辕县，往东征战，直到管城后才回来。于是河南的州县相继归附或投降。窦建德自从入侵殷州之后，和王世充结成冤仇，两国断绝了信使。十一月，窦建德又派人和王世充结好，并表达要派兵救援的意思。王世充连忙派他侄儿王琬和内史令长孙安世出使河北，并向窦建德求救。
武德四年二月，王世充带兵出了方诸门，和秦王李世民的大军对抗，结果兵败。秦王乘胜追击，兵临洛阳城下。王世充步卒来不及逃进城里，只好惊散南逃，结果被唐军追杀，阵亡了好几千人，唐军还俘虏了五千余人。王世充从此不敢出战，只是闭城坚守，等待窦建德的救援。三月（其他史书作五月），秦王在武牢附近生擒了窦建德以及王琬和长孙安世等人，回到东都城下出示给王世充看，并派长孙安世进城，详细告知他窦建德惨败的状况。王世充惶惑不知所为，打算突围而出，往南逃到襄阳。他和诸将商议，大家都不回答。王世充走投无路，只好率领他的将吏到秦王的军门请降。秦王于是没收了他的府库，把里面的财宝都颁赐给大唐将士。王世充的黄门侍郎薛德音因为书写了讨伐大唐的檄文，出言极为不逊，秦王先杀了他，然后搜捕王世充党羽段达、杨注、单雄信、杨公卿、郭士衡、郭什柱、董浚、张童仁、朱粲等十来人，在洛渚之上将他们处斩。
王世充自从篡位以后，经历了三年就被秦王李世民剪灭。
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