最新诺奖成果让化疗都没用的晚期癌症有了特效药(图)
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2018年的诺贝尔生理学或医学奖，颁给了詹姆斯·艾利森和本庶佑，以表彰他们在癌症治疗领域的贡献。他们的研究提供了一种治疗癌症的方法——通过刺激免疫系统原有的能力，来对抗肿瘤细胞。
你或许会问，实验研究与临床应用还隔个十万八千里呢！但实际上，基于他们的研究，一种被称为“免疫检查点治疗”的疗法已经应用于临床治疗，并从根本上改变了一些特定晚期癌症患者的治疗结果。
其中就包括对晚期黑色素瘤的治疗。
免疫疗法，不让肿瘤细胞蒙骗过关
黑色素瘤远处转移的十年生存率低于10%，而黑色素瘤偏偏容易出现远处转移。传统抗癌疗法，例如手术、放疗和化疗，对晚期黑色素瘤都见效不大。就算通过手术完全切除肿瘤的患者，五年生存率也只有15%；而未能完全切除或者无法手术的患者，预后就更不乐观。所以2011年的电影《非诚勿扰2》中，恶性黑色素瘤患者才绝望之下投海自尽。
然而，进入本世纪第二个十年后，事情有了转机：其一，是黑色素瘤靶向药物的开发成功；其二，是免疫疗法药物的面世。而后者，正是基于今天的新科诺奖研究。
新形态的免疫疗法，是由免疫检查点抑制剂和重组CAR-T细胞疗法带来的。前者的代表包括派姆单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）、Opdivo（Nivolumab）、Yervoy（Ipilimumab）等名字带-mab的抗体药，后者大多用于具有特异性生物标记的血液类癌症。
免疫检查点抑制剂并非直接针对癌细胞，而是通过解除免疫系统的限制（PD-1抑制剂），或者解除癌细胞的防御系统（PD-L1抑制剂），让身体的免疫系统来杀灭癌细胞。
免疫细胞（T细胞）就像巡警，在身体内寻找不法分子加以消灭。但为了不让其滥用警力，身体也会给免疫细胞加上一些限制。当T细胞给细胞做安检的时候，它会像挥舞警棍一样，使用一种名为PD-1的细胞表面蛋白做测试。对方如果是浓眉大眼的良民，就会以递上身份证，也就是PD-L1这种细胞表面的跨膜蛋白回应；两个蛋白质一握手，T细胞就会说“没事了走你”。但如果对方没有PD-L1只说“求别打”，T细胞就要揍得它体无完肤。这是T细胞辨识侵略者和不法分子的机制之一。
问题是，癌细胞偷天换日，许多也能表达PD-L1，在T细胞检查的时候蒙骗过关。T细胞看到那些癌细胞虽然獐头鼠目，证件却完备且大量（正常人谁会给警察同时看30本身份证啊），也只好疑惑地放过它们。
PD-1抑制剂这类抗体药，就是用能结合PD-1的抗体，事先给警棍加个罩子，让T细胞不再被癌细胞那30本PD-L1迷惑，从而放开手对癌细胞大开杀戒。这类免疫检查点抑制剂药物不再需要先鉴定癌细胞的驱动基因是什么（有时候很难确定最根本的驱动基因），只要它们表达PD-L1，那么这类药物就有激活免疫系统进行查杀的可能。
因此，FDA在2014年批准派姆单抗治疗黑色素瘤之后，又批准了它治疗晚期非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤等等癌症，让其赢得“广谱抗癌药”的江湖名号。不过在实际中，它的药效会受一些其他的因素影响，尚在接受进一步的研究和优化。
免疫疗法，让他们绝处逢生
派姆单抗的抗癌效果为人所知，可能有美国前总统吉米卡特（Jimmy Carter）的功劳。他在2015年8月确诊黑色素瘤，那时候癌症已经转移到他的肝脏和大脑，这种情况放在五年前基本上是生机渺茫。卡特接受了手术、放疗，以及派姆单抗的治疗。不久之后，他发表声明说自己的癌症已经消失了，医生随诊了三个月都没有发现新肿瘤。
美国前总统吉米卡特让这一新疗法进入公众视野
这类故事继续在发生：2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的派姆单抗在晚期黑色素瘤患者中的长期随访结果显示，有40%的患者在接受派姆单抗三年后仍然存活——别忘了派姆单抗是在2014年9月才获批，距离这报告也才三年。这也即是说，当时人们还不知道派姆单抗能让患者存活的上限！开始试验时曾有15%的患者出现疾病完全缓解，而这些出现完全缓解的患者，在三年后仍然有接近90%的人处于缓解状态，没有癌症复发！而在2011年之前，这些患者的总生存期不到一年。
另一种治疗黑色素瘤的PD-1抑制剂Opdivo的疗效也颇为喜人。2015年底的一项统计发现，使用Opdivo的患者的5年生存期是34%。
这种绝处逢生的故事也发生在玛丽威廉姆斯（Mary Elizabeth Williams）身上，她是《纽约时报》、《沙龙》等媒体的撰稿人，两个孩子的母亲。2010年的夏天，44岁的她确诊罹患4期黑色素瘤，之后她在纽约的斯隆凯特琳纪念肿瘤中心医院（MSKCC）接受了手术切除肿瘤。但一年后，肿瘤复发，并转移到肺部和背部。那时候，这种程度的黑色素瘤生存期基本上只有一年。她不敢再计划稍微远一点的未来，包括年末的假日。
幸运的是，MSKCC正好在进行Opdivo与另一种免疫疗法药物Yervoy组合的1期临床试验，威廉姆斯符合标准，于是参与了试验。结果，她成了这个临床试验的明星患者——一周后肿瘤明显缩小，三个月后肿瘤全消。直至今天，她依然健康活跃，没有癌症复发。
威廉姆斯将她诊疗的经历记录下来，整理成了一本书，名叫《绵延的灾难和奇迹》（A Series of Catastrophes and Miracles）。文笔风趣豁达，又带着岌岌可危的珍贵感。因为写书人不知道她的时间会在什么时候戛然而止，在那么多个险象环生的关头，是医疗和科学的进步让她能看着女儿们继续长大。威廉姆斯在书中提到，免疫疗法在前几年还不是癌症治疗的热门，它这几年能在黑色素瘤中有所建树，是因为黑色素瘤非常难治，相对而言对研究者的限制较少，可以让他们尽情放飞自我。“我们希望这种放飞，能一而再、再而三地出现在医疗领域。”
英文中有个词组叫“borrowed time”，大致是“借来的时间”的意思。有癌症患者提过，在确诊晚期癌症的时候，会感觉往后的人生都变成了“借来的时间”——所有权不在自己手里，也不知道什么时候就要还。这几年对黑色素瘤的治疗有这么多进展，将这段时间从几天、几周，延长到几个月，甚至几年，多么值得激赏！
但这还不够。研究者们在努力，希望能将“借来的时间”延长到不用考虑还的程度，让患者的人生不因为癌症产生太大波折，“而你在这里，就是生命的奇迹”。
黑色素瘤Tips
黑色素瘤的发病率并不算高，中国2015年的数据是每十万人中有8例。不过，与欧美主要分布在皮肤浅表的皮肤型不同，中国有约50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮肤的肢端型，更容易发生转移。
黑色素瘤患者发病的平均年龄是63岁，较其他癌症略年轻。
只有三分之一的黑色素瘤是来自于已经存在的痣，剩下的都是源于皮肤上的损伤。欧美患者的黑色素瘤大多与紫外线过度照射有关；而在中国，黑色素瘤的主要发病原因是对于痣的不恰当处理，比如擅自使用激光、绳勒、盐腌和刀剪等不谨慎的除痣手法。另一个可能诱因是慢性长期的摩擦。
有个自检的ABCDE指标可以参考：
A（asymmetry）指痣的“对称性”，良性痣形状大多较为圆融，恶性黑色素瘤的形状则很后现代。
B（borders）是“边缘”光滑与否，恶性黑色素瘤的边缘常不规则。
C（color）指“颜色”，良性痣的颜色较均一，而黑色素瘤可能会有多种颜色掺杂，深浅不一。
D（diameter）是“直径”，黑色素瘤的直径通常大于6毫米。
E（evolution） “演化”是最重要的指标，指的是痣在最近有没有发生过颜色或形状的改变。
如果这些指标出现可疑之处，都要尽快找皮肤科医生看诊。
作者：MarvinP
编辑：odette
部分参考文献
Nikhil Wagle et al, “Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling”,J Clin Oncol. 2011 Aug 1; 29(22): 3085–3096.
Amita Patnaik et al, “Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors”,Clin Cancer Res. 2015 Oct 1;21(19):4286-93
Paul B. Chapman et al, “Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation”,N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16
Shailender Bhatia et al, “Treatment of metastatic melanoma: an overview”,Oncology(Williston Park). 2009 May; 23(6): 488–496.
Wanqing Chen et al, “Cancer statistics in China, 2015”,Ca Cancer J Clin2016;66:115–132
Caroline Robert et al, “Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma”,N Engl J Med2015; 372:2521-2532
Jessica Wapner,The Philadelphia Chromosome, 2014, Workman Publishing
Mary Elizabeth Williams,A Series of Catastrophes and Miracles: A True Story of Love, Science, and Cancer, 2016, National Geographic
https://www.cancer.org/
http://shca.org.cn/dazhong2/content/12911
你或许会问，实验研究与临床应用还隔个十万八千里呢！但实际上，基于他们的研究，一种被称为“免疫检查点治疗”的疗法已经应用于临床治疗，并从根本上改变了一些特定晚期癌症患者的治疗结果。
其中就包括对晚期黑色素瘤的治疗。
免疫疗法，不让肿瘤细胞蒙骗过关
黑色素瘤远处转移的十年生存率低于10%，而黑色素瘤偏偏容易出现远处转移。传统抗癌疗法，例如手术、放疗和化疗，对晚期黑色素瘤都见效不大。就算通过手术完全切除肿瘤的患者，五年生存率也只有15%；而未能完全切除或者无法手术的患者，预后就更不乐观。所以2011年的电影《非诚勿扰2》中，恶性黑色素瘤患者才绝望之下投海自尽。
电影《非诚勿扰2》
然而，进入本世纪第二个十年后，事情有了转机：其一，是黑色素瘤靶向药物的开发成功；其二，是免疫疗法药物的面世。而后者，正是基于今天的新科诺奖研究。
新形态的免疫疗法，是由免疫检查点抑制剂和重组CAR-T细胞疗法带来的。前者的代表包括派姆单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）、Opdivo（Nivolumab）、Yervoy（Ipilimumab）等名字带-mab的抗体药，后者大多用于具有特异性生物标记的血液类癌症。
免疫检查点抑制剂并非直接针对癌细胞，而是通过解除免疫系统的限制（PD-1抑制剂），或者解除癌细胞的防御系统（PD-L1抑制剂），让身体的免疫系统来杀灭癌细胞。
免疫细胞（T细胞）就像巡警，在身体内寻找不法分子加以消灭。但为了不让其滥用警力，身体也会给免疫细胞加上一些限制。当T细胞给细胞做安检的时候，它会像挥舞警棍一样，使用一种名为PD-1的细胞表面蛋白做测试。对方如果是浓眉大眼的良民，就会以递上身份证，也就是PD-L1这种细胞表面的跨膜蛋白回应；两个蛋白质一握手，T细胞就会说“没事了走你”。但如果对方没有PD-L1只说“求别打”，T细胞就要揍得它体无完肤。这是T细胞辨识侵略者和不法分子的机制之一。
T细胞 | 《工作细胞》
问题是，癌细胞偷天换日，许多也能表达PD-L1，在T细胞检查的时候蒙骗过关。T细胞看到那些癌细胞虽然獐头鼠目，证件却完备且大量（正常人谁会给警察同时看30本身份证啊），也只好疑惑地放过它们。
PD-1抑制剂这类抗体药，就是用能结合PD-1的抗体，事先给警棍加个罩子，让T细胞不再被癌细胞那30本PD-L1迷惑，从而放开手对癌细胞大开杀戒。这类免疫检查点抑制剂药物不再需要先鉴定癌细胞的驱动基因是什么（有时候很难确定最根本的驱动基因），只要它们表达PD-L1，那么这类药物就有激活免疫系统进行查杀的可能。
因此，FDA在2014年批准派姆单抗治疗黑色素瘤之后，又批准了它治疗晚期非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤等等癌症，让其赢得“广谱抗癌药”的江湖名号。不过在实际中，它的药效会受一些其他的因素影响，尚在接受进一步的研究和优化。
免疫疗法，让他们绝处逢生
派姆单抗的抗癌效果为人所知，可能有美国前总统吉米卡特（Jimmy Carter）的功劳。他在2015年8月确诊黑色素瘤，那时候癌症已经转移到他的肝脏和大脑，这种情况放在五年前基本上是生机渺茫。卡特接受了手术、放疗，以及派姆单抗的治疗。不久之后，他发表声明说自己的癌症已经消失了，医生随诊了三个月都没有发现新肿瘤。
美国前总统吉米卡特让这一新疗法进入公众视野
这类故事继续在发生：2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的派姆单抗在晚期黑色素瘤患者中的长期随访结果显示，有40%的患者在接受派姆单抗三年后仍然存活——别忘了派姆单抗是在2014年9月才获批，距离这报告也才三年。这也即是说，当时人们还不知道派姆单抗能让患者存活的上限！开始试验时曾有15%的患者出现疾病完全缓解，而这些出现完全缓解的患者，在三年后仍然有接近90%的人处于缓解状态，没有癌症复发！而在2011年之前，这些患者的总生存期不到一年。
抗癌药物派姆单抗
另一种治疗黑色素瘤的PD-1抑制剂Opdivo的疗效也颇为喜人。2015年底的一项统计发现，使用Opdivo的患者的5年生存期是34%。
这种绝处逢生的故事也发生在玛丽威廉姆斯（Mary Elizabeth Williams）身上，她是《纽约时报》、《沙龙》等媒体的撰稿人，两个孩子的母亲。2010年的夏天，44岁的她确诊罹患4期黑色素瘤，之后她在纽约的斯隆凯特琳纪念肿瘤中心医院（MSKCC）接受了手术切除肿瘤。但一年后，肿瘤复发，并转移到肺部和背部。那时候，这种程度的黑色素瘤生存期基本上只有一年。她不敢再计划稍微远一点的未来，包括年末的假日。
幸运的是，MSKCC正好在进行Opdivo与另一种免疫疗法药物Yervoy组合的1期临床试验，威廉姆斯符合标准，于是参与了试验。结果，她成了这个临床试验的明星患者——一周后肿瘤明显缩小，三个月后肿瘤全消。直至今天，她依然健康活跃，没有癌症复发。
抗癌药物Opdivo
威廉姆斯将她诊疗的经历记录下来，整理成了一本书，名叫《绵延的灾难和奇迹》（A Series of Catastrophes and Miracles）。文笔风趣豁达，又带着岌岌可危的珍贵感。因为写书人不知道她的时间会在什么时候戛然而止，在那么多个险象环生的关头，是医疗和科学的进步让她能看着女儿们继续长大。威廉姆斯在书中提到，免疫疗法在前几年还不是癌症治疗的热门，它这几年能在黑色素瘤中有所建树，是因为黑色素瘤非常难治，相对而言对研究者的限制较少，可以让他们尽情放飞自我。“我们希望这种放飞，能一而再、再而三地出现在医疗领域。”
英文中有个词组叫“borrowed time”，大致是“借来的时间”的意思。有癌症患者提过，在确诊晚期癌症的时候，会感觉往后的人生都变成了“借来的时间”——所有权不在自己手里，也不知道什么时候就要还。这几年对黑色素瘤的治疗有这么多进展，将这段时间从几天、几周，延长到几个月，甚至几年，多么值得激赏！
但这还不够。研究者们在努力，希望能将“借来的时间”延长到不用考虑还的程度，让患者的人生不因为癌症产生太大波折，“而你在这里，就是生命的奇迹”。
黑色素瘤Tips
黑色素瘤的发病率并不算高，中国2015年的数据是每十万人中有8例。不过，与欧美主要分布在皮肤浅表的皮肤型不同，中国有约50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮肤的肢端型，更容易发生转移。
黑色素瘤患者发病的平均年龄是63岁，较其他癌症略年轻。
只有三分之一的黑色素瘤是来自于已经存在的痣，剩下的都是源于皮肤上的损伤。欧美患者的黑色素瘤大多与紫外线过度照射有关；而在中国，黑色素瘤的主要发病原因是对于痣的不恰当处理，比如擅自使用激光、绳勒、盐腌和刀剪等不谨慎的除痣手法。另一个可能诱因是慢性长期的摩擦。
有个自检的ABCDE指标可以参考：
A（asymmetry）指痣的“对称性”，良性痣形状大多较为圆融，恶性黑色素瘤的形状则很后现代。
B（borders）是“边缘”光滑与否，恶性黑色素瘤的边缘常不规则。
C（color）指“颜色”，良性痣的颜色较均一，而黑色素瘤可能会有多种颜色掺杂，深浅不一。
D（diameter）是“直径”，黑色素瘤的直径通常大于6毫米。
E（evolution） “演化”是最重要的指标，指的是痣在最近有没有发生过颜色或形状的改变。
如果这些指标出现可疑之处，都要尽快找皮肤科医生看诊。
作者：MarvinP
编辑：odette
部分参考文献
Nikhil Wagle et al, “Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling”,J Clin Oncol. 2011 Aug 1; 29(22): 3085–3096.
Amita Patnaik et al, “Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors”,Clin Cancer Res. 2015 Oct 1;21(19):4286-93
Paul B. Chapman et al, “Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation”,N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16
Shailender Bhatia et al, “Treatment of metastatic melanoma: an overview”,Oncology(Williston Park). 2009 May; 23(6): 488–496.
Wanqing Chen et al, “Cancer statistics in China, 2015”,Ca Cancer J Clin2016;66:115–132
Caroline Robert et al, “Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma”,N Engl J Med2015; 372:2521-2532
Jessica Wapner,The Philadelphia Chromosome, 2014, Workman Publishing
Mary Elizabeth Williams,A Series of Catastrophes and Miracles: A True Story of Love, Science, and Cancer, 2016, National Geographic
https://www.cancer.org/
http://shca.org.cn/dazhong2/content/12911
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酱牛肉 发表评论于
只是特定的一些癌症，范围很窄，不像标题说的什么癌症都有救了。
雨后天晴2011 发表评论于
是上帝赐予的神药，感恩！
沫墨 发表评论于
这个方向应该是正确的
媚眼凤姐 发表评论于
麦肯恩用了也没有用。
Morphin 发表评论于
还是要信上帝啊，
only the selected will be cured!
only the selected will be cured!
北海01 发表评论于
别扯了，PD1，只有10-15%的人好用，而且是大部分是吸烟的肺鳞癌。
抗药性依旧存在，不是特效。
抗药性依旧存在，不是特效。
