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抗战爆发之后第51军调往山东，1938年2月淮河阻击战，第51军伤亡3000余人，最后在第59军的帮助下总算挡住了日军第13师团的进攻，而在其后的徐州会战兰陵战斗中，第51军阵地被突破、部队遭到重创，伤亡8000余人，第342旅旅长扈先梅、第684团团长刘明让阵亡。
此次富金山大战，第51军受命守卫八里滩、石门口，特别是八里滩，是立煌县的门户，可是又无地形可以利用，第51军第114师在此地与日军反复争夺，伤亡惨重，到9月11日第36师守卫的富金山被突破时第51军这才撤退，伤亡近万人，第679团团长李超林阵亡。
1939年2月，南昌军事会议决定在山东和江苏沦陷区开辟敌后游击根据地，并建立鲁苏战区。会上蒋介石征询谁人愿往，无人响应。于学忠挺身站起，“我是山东人，我去。”第51军虽说归于东北军系统，其实部队人员大部来自山东。蒋介石任命于学忠为鲁苏战区总司令，沈鸿烈、韩德勤为副总司令。于学忠辞去军长兼职，第114师师长牟中珩升任军长。
第51军所属第113师随鲁苏战区总司令部先行出发，牟中珩率领第114师跟进，各师、旅、团均相隔两天路程，经阜阳、涡阳、蒙城，在宿县以南地段穿过津浦铁路，随后折向东北，由徐州以东、邳县以西地区越过陇海路进入鲁南。
第一集团第113师及战区总部人员安全抵达，但随后跟进的第51军军部和第114师被发现。日军组织独立混成第6旅团及第21师团和独立混成第10旅团各一部，实施包抄。
第114师第340旅在邳县与日军发生战斗，第679团第1营留下吸引日军，营长单树圣以下全营牺牲。第114师在宿县以南地区遭到日军围攻，经过一天激战，终于突围而出，第683团团长王鹏举、副团长尹以琦阵亡。
第51军军部与第340旅抵达蒙阴时，再次遭到日伪军的围攻。第679团团长何士宽率领一个连往返冲杀，军部突围，而何士宽及所属百余名官兵阵亡。
第51军付出惨重代价终于在山东建立根据地，日军随即于1939年6月4日展开第二期肃正作战，调集第5师团为主力，配以第21师团、第32师团、第114师团和独立混成第5旅团各一部执行这次任务，其攻击重点便是第114师的防区。在此战中第114师师长方叔洪重伤，头部、腰部中弹7处，方叔洪拔枪自戕殉国，年仅31岁，第114师损兵2000以上。
第51军的处境极其恶劣，而山东省主席沈鸿烈与于学忠矛盾极深，竟然闹出沈鸿烈暗杀于学忠致其手部负伤的事件。日军则连续发动所谓的“治安强化运动” 的“治强战”，敌后队伍纷纷分化，1940年9月第57军军长缪澂流通敌、1941年2月，鲁苏战区苏鲁皖边区游击指挥部副总指挥兼第四纵队司令李长江4万余人投敌，而1942年8月3日，第57军第111师常恩多宣布“脱离东北军”，把第111师官兵带到了中共控制的滨海根据地。这一行动引发了八路军与东北军的直接冲突，日军借此机会在8月12至15日，调集独立混成第5、第6旅团发动了意在“捕捉”于学忠的“第三次鲁中作战”。于学忠部冒雨抵抗、奋力突围，力量再次大损。而日军接续在8月20至30日发动“第四次鲁中作战”，21日日军在唐王山兜住了于学忠所部，激战中于学忠右臂、右腿都被炸伤。于学忠随身携带一颗金丸，随时准备殉国。
在日军的重重打击下，山东情况越来越坏，1942年4月，莫正民部1400余人投敌；同月，第39集团军副总司令兼国民党山东省政府鲁西行署主任孙良诚率部投敌、1943年1月吴化文新4师投敌，日军独立混成第5、第6旅团发动对驻安丘城顶山一带的第51军第113师和厉文礼保安第1师的进攻。由于吴化文对鲁苏战区情况非常熟悉，日军直扑城顶山的鲁苏战区总部，而战区总部只有第113师第678团负责警戒。
第113师主力前往驰援，但日军对阻援已经做好准备，第113师师师直部队抵近城顶山外围时，日军伏击部队展开攻击，第113师师师直部队很快就被打散。第113师参谋长张植桴、第673团团长曹业彭阵亡，师长韩子乾和副师长潘国屏负伤被俘。随之城顶山第678团也溃败，团长刘斌阵亡。鲁苏战区总部伤亡惨重，战区政治部主任周复、副官处长魏凤韶等高级将领阵亡。
与此同时，历文礼保安第1师投敌。
4月，日军接续发动对鲁苏战区总部的歼灭作战，双方在大崮山反复肉搏、极其惨烈，第114四师第683团几乎全灭，团长张本枝阵亡。
5月14日，日军独立混成第7旅团和吴化文所部6个团分兵两路，发动对鲁苏战区总部和第114师的第二次打击。第114师完全不能支持，战区总部被迫避于八路军根据地。6月第57军第112师副师长兼第334旅荣子恒率部投敌。7月，伪军张步云师汇合日军向鲁苏战区总部发动攻击，于学忠手臂中弹5发。
坚持敌后4年，此时第51军弹药缺乏、补给无术已是山穷水尽。早在1939年9月蒋介石就有意安排李仙洲第92军入鲁加强鲁苏战区，但是主客观原因复杂，直3年多后的1943年4月才正式展开行动，但是在微山湖以西地区受阻无法东进。
而蒋介石对于学忠的态度也发生了变化，和4年前已经大不一样了。沈鸿烈暗杀于学忠不成之后被于学忠排挤出山东。沈鸿烈是铁杆反共，而于学忠则是团结一切力量抗战，“蒋介石对我有冤，共产党对我无仇，让我去打共产党我只能应付。”沈鸿烈离开山东到重庆之后，极力散布于学忠亲共言论，蒋介石决定于学忠离开山东，而于学忠坚持留下继续抗战。双方电报往返争执数月，国民党山东党部大肆制造于学忠亲共搞坏山东局面的舆论，原沈鸿烈山东省府秘书长雷德章用电台向重庆报告，“于学忠绝不离鲁，他不投敌就投共。但此人甚孝，其父母尚在重庆，亦还不至于公开行动。”真是诛心之语啊。
这样的“舆论”情况下，于学忠越是坚持，在蒋介石眼里就越发可疑，“当年张学良要是没有你的支持他能干成个屁？！这么困难还要留下，看来真的是另有打算。”于是直接下命令，“着即日出鲁，否则军法论处！”
那只能走了，第51军7月30日开始撤离，在邹县遭到日军第210联队堵截，第114师死战击退日军脱困，第51军军长周毓英负伤、第114师师长黄德兴、副师长王松元、第51军辎重兵团团长董春光阵亡。8月底9月初第51军进入阜阳。这次转移时值盛夏，不是烈日就是大雨，日军前堵后追、饥饿疲困，部队伤亡重、饿散者众。抵达阜阳时，士兵军装破烂、面黄肌瘦如同乞丐。第51军由两师八团缩编为两师六团。9月底在阜阳召开“纪念鲁南抗战阵亡烈士大会”上，于学忠报告在鲁南牺牲将官12名，官兵伤亡上万人，击毙日寇不下万人、伪军数千人，牵制日军兵力4个师团。在抗战期间，22名二级上将中仅有韩复榘与于学忠二人与日军直接对阵，韩复榘为阵后督战被日军包抄，在卫队拼死抵抗下弃阵而跑、几乎是孤身逃得性命，幸未负伤；而于学忠深入敌后4年，在日军重围之中，屡屡负伤、时时准备殉国，属下重要官佐死伤累累，即便如此仍坚持不退，铁骨赤心以报国！真大丈夫！真英雄也！
1944年5月，鲁苏战区撤销，于学忠调任中央军事参议院副院长，第51军划归第5战区指挥。
在八年抗战中，第51军坚持作战六年，牺牲7名少将、8名上校、15名中校，全军累计伤亡更是达到近30000人，换了一遍还要多，第51军是抗战国军中牺牲最为惨重的部队。（于学忠所报告在鲁南牺牲将官12名，一个可能是有追认，再一个是苏鲁战区的将官，其中详情待考吧。）
1949年初，蒋介石数次劝说于学忠跟其去台湾，于学忠隐居到了四川乡下。解放后，周恩来专门派飞机将于学忠一家接到北京。1952年12月，任河北省人民政府委员。1954年8月，当选为第一届全国人民代表大会代表；9月任国防委员会委员。1955年2月任河北省人民委员会委员兼河北省体育运动委员会主任。1956年被选为中国国民党革命委员会第3届中央委员。
于学忠还保管着张学良的那些箱子，张学良在大陆的亲戚为此争得不可开交，于学忠问计于周恩来，周当然不管这些破事，“由你决定”，于学忠只好让他们通过法院判决把这些东西都给了张学良的亲戚，自己一毫未动。
于学忠逝世于1964年9月22日，骨灰入住八宝山烈士公墓东室308号。几年前开始，八宝山管理处向于家索要一年4千元的骨灰存放费。
于学忠可谓旧军人的典型代表，“忠君爱国”，从操守上来说真可谓关公再世，只可惜保的这位“主公”，差刘禅太远了。
