研究有助于解释笑气如何对抗难治性抑郁症

尽管目前已有多种药物和疗法治疗重度抑郁症，但大约三分之一确诊患者仍患有难治性抑郁症 (TRD)，这是一种对一线抗抑郁药物无效的疾病。即使传统药物有效，也往往需要数周时间才能起效，从而延迟了危机患者的缓解。

为了满足这一需求，科学家最近开始研究具有不同神经作用的速效物质是否可以作为替代抗抑郁药物。

受到氯胺酮初步成功的鼓舞，包括芝加哥大学麻醉与重症监护、精神病学和行为神经科学教授彼得·纳格勒 (Peter Nagele) 在内的研究人员转向了另一种麻醉剂：一氧化二氮，即众所周知的“笑气”。

早期临床研究显示出希望，因此 Nagele 和他的同事希望更多地了解笑气治疗期间和治疗后大脑内部究竟发生的情况。

在《自然通讯》杂志上发表的一项研究中，他们指出了一种新颖的神经机制，有助于解释几分钟内离开人体的气体如何能够引发持久的情绪改善。

“弄清楚观察到的抗抑郁作用在神经和分子水平上如何发挥作用，是迈向临床接受和实施的重要一步，”新论文的资深作者纳格勒说。

熟悉的麻醉剂的新用途

大多数人将笑气与牙医诊所联系在一起，因为牙医会用笑气来缓解焦虑和钝痛。虽然笑气的绰号暗示了它有令人欣快的效果，但在用于研究抑郁症的低剂量下，笑气起到了镇静剂的作用，让人们暂时感到平静，而不是感到头晕目眩。

“一氧化二氮是我们拥有的最古老的麻醉剂——它已在世界各地使用了 180 多年，每罐价格约为 20 美元，但我们仍在研究它的功效，”第一作者、宾夕法尼亚大学麻醉学和重症监护助理教授、医学博士、哲学博士 Joseph Cichon 说道。 “我感觉自己就像印第安纳琼斯，回到过去破解这种古老药物的奥秘。”

在纳格勒和圣路易斯华盛顿大学的研究人员领导的初步临床试验中，即使是一次吸入治疗也能给对其他治疗没有反应的患者带来积极的变化，在某些情况下效果可持续长达两周。

“结果令人震惊，”纳格尔说。 “我们看到那些多年来一直苦苦挣扎的人在几个小时内就经历了持续数周的显着改善。这让我们想知道大脑中究竟发生了什么，导致了这种现象。”

违背对大脑活动的预期

多年来，科学家一直认为一氧化二氮和氯胺酮的抗抑郁作用与药物阻断脑细胞中与记忆和学习有关的特定蛋白质的能力有关：N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体。

但尽管这一理论被广泛接受，它从未在活体脑回路中得到充分测试。更重要的是，它无法完全解释为什么一氧化二氮（它会迅速离开人体）会产生持久的影响。

为了进行研究，芝加哥大学、宾夕法尼亚大学和华盛顿大学的研究人员使用先进的钙成像技术观察了小鼠在长期压力下吸入一氧化二氮后的大脑活动——这是抑郁症的常见模型。通过观察扣带皮层（与情绪调节和情绪相关的大脑区域），他们集中研究了一组特定的神经元，即第五层（L5）锥体神经元。

“特别是在压力相关的抑郁症中，我们通常会发现这些 L5 神经元在小鼠和人类中都处于活跃不足的状态，”Nagele 说。

然而，在实验鼠身上，研究人员发现一氧化二氮迅速而有选择性地激活了 L5 神经元，即使气体离开小鼠体内，它们也摆脱了压力引起的不活跃状态。之前感到压力的小鼠几乎立即精神振奋，开始做更愉快的活动，比如喝糖水。

“这种‘脱抑制’效应——大脑不再受到抑制，而是更加活跃——似乎是该药物具有抗抑郁作用的关键原因，”纳格尔解释道。 “它有助于重新激活因压力和抑郁而迟钝的神经回路，而无需形成全新的大脑连接。”

关键在于 L5 神经元中发现的特殊钾通道，称为 SK2 通道。在正常情况下，这些通道有助于关闭神经元活动，但一氧化二氮会阻断 SK2 通道，阻止它们使 L5 细胞沉默。因此，神经元保持活跃，周围的大脑回路转变为更兴奋、更充满活力的状态。

迈向新一代抑郁症治疗的步伐

纳格尔说：“这些结果表明，抑郁症治疗可能存在多种实现预期结果的方法。”

“NMDA 受体很重要，但我们在氧化亚氮中观察到的情况表明，还有另一种方法可以刺激大脑回路重新发挥作用。这是一个令人兴奋的发现，因为它拓宽了我们对如何从多个角度应对抑郁症的理解。

研究人员警告称，虽然这些发现很有希望，但仍需要进行更多研究来了解笑气的神经系统影响持续多长时间，以及它们是否有助于更深层、更持久的康复。

然而，这种对快速抗抑郁药如何发挥作用的新认识——不完全依赖 NMDA 受体机制——为未来的药物开发打开了大门。例如，科学家有朝一日可能会设计出模仿这种机制的口服药物，而不是依赖必须临床给药的吸入气体。

“这项研究让我们更进一步了解一氧化二氮如何帮助对其他疗法没有反应的患者，”纳格尔说。 “如果我们能够分离出所涉及的确切途径，我们就可以创造出更容易获得且持续时间更长的新型抑郁症治疗方法。”

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