降胆固醇药物之悖论

由于人体血循环中的胆固醇主要来自于肝脏合成和肠道吸收，所以，对于胆固醇偏高者，多数人会服用作用于肝脏、抑制胆固醇合成的他汀类药物(statins)。另外的一些人，因不能耐受他汀类药物或降胆固醇的效果不满意，会选用非他汀类的药物来降低胆固醇，以具有抑制胆固醇的肠道吸收的依折麦布(ezetimibe)为最常用。

按照传统的胆固醇学说，高胆固醇是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一，所以，必须要将胆固醇降到尽可能的低。那么，在大幅度地降低了胆固醇后，动脉血管是变得更健康了、还是更糟糕了呢?

依折麦布(ezetimibe)抑制胆固醇的肠道吸收，却加剧动脉粥样硬化的进展

肠道内的胆固醇分别来自于饮食摄入与胆汁分泌，其中由肝脏产生并经胆汁排泌入肠道的胆固醇约占四分之三。肠道吸收胆固醇的过程非常复杂。据认为，小肠对于胆固醇的吸收能力，可显著影响血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平。

依折麦布(商品名Zetia)是目前已经上市的一种可以选择性抑制胆固醇的肠道吸收的药物。与安慰剂相比，单独应用依折麦布可使LDL-C降低约20%。该药具有较好的安全性和耐受性。美国FDA于2002年批准该药，主要是由于它可降低LDL-C，而LDL-C只是一个替代指标，是否可以改善临床结局仍然未知。

2008年公布的ENHANCE临床试验发现，在家族性高胆固醇血症病人中，依折麦布与他汀类药物辛伐他汀(simvastatin)合用时，虽然更大幅度地降低了LDL-C(由平均318 mg/dL降至141 mg/dL， 而单用辛伐他汀的病人仅降至193 mg/dL)，但并没有减轻动脉粥样硬化的进展。相反，观察到了在合用依折麦布的病人，颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的改变有加重的趋势(0.0111 mm vs. 0.0058 mm，接近加倍)，虽然在统计上未见有显著的意义[N Engl J Med. 2008 Apr 3;358(14):1431]。

美国乔治城大学医院心脏病中心的Taylor等人，也是根据颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的改变，来评估依折麦布对动脉粥样硬化的进展之影响。受试者为冠心病患者或高危人群，并接受他汀类药物治疗，同时LDL-C低于100 mg/dL。

Taylor等人发现，依折麦布使LDL-C从平均84 mg/dL进一步降至66 mg/dL，LDL-C的下降与CIMT的改变呈负相关，即LDL-C的下降幅度越大，则CIMT的进展幅度也越大。在多因素分析中，较大的LDL-C下降幅度和较多的药物累积剂量，都与依折麦布相关的CIMT的进展有关联。该研究结论表明，LDL-C的降幅越大和药物的累积剂量越多，依折麦布都会加剧冠心病患者或高危人群的动脉粥样硬化的进展[Eur Heart J. 2012 Dec;33(23):2939]。

他汀类药物(statins)抑制胆固醇的生物合成，却加速动脉粥样硬化斑块的钙化

有资料显示，他汀类药物具有更强的降低LDL-C的作用，可以使一些用药者(心脏病人和非病人)的动脉粥样硬化的斑块有一定程度的缩小。然而，对于斑块的钙化进展的影响，近年来才有了一些了解。

日本的一项研究报告发现，164例有心绞痛史的病人在使用他汀类药物8个月后，冠状动脉斑块内的纤维-脂性(fibrofatty plaque)成份显著减少，但钙化性成份则显著增加[Am Heart J. 2012 Feb;163(2):191]。美国的一项197例退伍军人2型糖尿病人中，经常使用他汀类药物者，其冠状动脉的钙化进展呈现显著的加速现象[Diabetes Care. 2012 Nov;35(11):2390]。

另一项国际多个中心合作的研究，共有6673名无冠心病史的参加者，平均年龄59岁(男性占55﹪)，其中用药者2413人及非用药者4260人。采用非侵入性的冠状动脉CT造影术法来观察动脉粥样硬化的进展变化。该研究结论表明，他汀类药物的应用与冠状动脉钙化的发生及其程度，都呈显著的正相关[Atherosclerosis. 2012 Nov;225(1):148]。

百年“胆固醇导致心脏病”理论，正在死去

美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)去年颁布的新版临床实践指南，明确摒弃了LDL-C的治疗目标值，同时也明确声明LDL-C下降30%或50%也非治疗目标。对非他汀类的降胆固醇药物，采取更加负面的态度，且未推荐除他汀类药物之外的降胆固醇治疗。这部新指南的颁布，其实就是策略性地承认，他汀类药物所具有的有益于心血管临床结局的功效，与其降胆固醇的效应之间是没有关系的。长达百年的“胆固醇导致心脏病”的理论，正在死去。

诚然，他汀类药物因具有抗炎症、抗血栓形成的药理学功能，会部分地弥补它在很多方面的副作用。如果应用恰当的话，在少数的心血管病高风险人群的一级预防上和某些心血管相关性疾病的治疗上(抗炎症、抗血栓形成)，仍有一席之地。