魏则西之死和肿瘤免疫治疗
最近这两天，一篇关于搜索和医院的网文，在各大社交平台刷屏。被查出患有“滑膜肉瘤”这种罕见病的西安电子科技大学大学生魏则西，辗转多家医院，病情不见好转。后通过百度搜索找到武警北京总队第二医院进行DC-CIK细胞治疗，在花光东凑西借的20多万元后，仍不幸去世。魏则西生前曾在知乎撰文，详述此次经过，并称这种DC-CIK细胞免疫疗法，在国外早已因为“效率太低”而被淘汰了。该网帖引发网友大量转发评论，网友还对百度与医院提出质疑，称百度对医疗广告审查不严，武警北京总队第二医院相关科室系被私人承包。
此事件除了百度搜索和北京武警第二医院外，癌症免疫细胞疗法也成为人们关注重点。值得注意的是，该疗法并非虚假疗法，事实上，世界多家医院和科研机构都曾进行过相关研究治疗。医生通过抽取患者的免疫细胞，在体外扩增和加工，重新输回患者体内，以达到提高患者免疫能力，抑制或预防肿瘤生长的目的。本文现在就魏则西所接受的DC-CIK细胞治疗及其它肿瘤免疫治疗的方法展开讨论。
DC-CIK细胞治疗技术
DC-CIK细胞治疗技术是利用DC和CIK细胞联合应用治疗肿瘤的免疫细胞治疗技术。DC细胞, 即Dendritic Cell，树突状细胞，简称DC细胞，参与抗原的识别、加工处理与递呈，能够刺激初始型T细胞增殖活化，产生抗原特异性细胞毒性T细胞，帮助机体对抗原的清除。CIK细胞（Cytokine Induce Killer cells，细胞因子诱导的杀伤细胞）主要是CD3和CD56阳性的一群异质性细胞，具有一定的非特异的抗肿瘤活性。DC能够识别抗原、激发特异性免疫系统，CIK细胞可以通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子等途径杀伤肿瘤细胞。将二者分别培养，联合回输，理论上可以起到相辅相成的共同对抗肿瘤的效果。
DC-CIK细胞治疗，主要过程如下，首先将患者自己的DC细胞提取出来在体外同患者手术切除的肿瘤组织或者是肿瘤相关抗原肽进行抚育来诱导DC细胞成熟，同时将患者的淋巴细胞提取出来在体外用细胞因子激活成为CIK细胞，然后在体外将肿瘤抗原诱导成熟的DC细胞和CIK细胞共同培养进行肿瘤抗原呈递来激活肿瘤抗原相应的淋巴细胞，再把它们回输给病人体内。由于DC-CIK细胞发挥识别和杀伤肿瘤细胞的功能不受主要组织相容性复合体（MHC）等因素限制，因此理论上具有广谱抗肿瘤作用。
DC-CIK疗法在美国已经历了多年研究，但是相关临床试验在美国基本全部宣告失败，没有得到上市许可。唯一例外的是，美国FDA于2008年批准Dendreon公司的产品Provenge（一项DC治疗技术）应用于晚期前列腺癌的治疗。然而由于价格昂贵、疗效欠佳等原因，Provenge的市场表现并未达到预期，最终导致Dendreon破产。目前，在美国确实已经鲜有DC-CIK用于癌症治疗的临床试验，中国是这个技术研究的主力军。 在中国很多医院已被应用于多种癌症不同阶段的治疗，大概包括肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌、急慢性白血病、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、舌癌、甲状腺癌等。
除了不大成功的 DC-CIK细胞治疗，目前主要的其它抗肿瘤免疫治疗还包括免疫检测点抑制剂，CAR-T细胞免疫治疗，体外激活疗法， 肿瘤疫苗。
免疫检测点抑制剂
免疫检测点（Immune Checkpoint）是机体刺激或抑制信号转换的开关，控制T细胞应答的幅度和持续时间。常见的免疫检测点有细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、和其配体PD-L1。当细胞毒T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时，肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤。抗PD-1抗体是近年来最成功的免疫治疗方法，拥有很好的治疗效果，例如它可对将近20%的晚期肺癌患者有效果，美国FDA已经批准了抗CTLA4 和 抗 PD-1 抗体作为抗肿瘤药物投放市场。与抗PD-1抗体相比，CTLA-4抑制剂没有抗PD-1抗体效果好。 不过，它们都会有副作用，例如会引起类似自身免疫疾病的症状等。现在中国有很多公司都在研发类似的抗体药物。
CAR-T细胞免疫治疗
CAR-T是一种全新的生物免疫治疗方法。这种新的细胞免疫治疗模式通过提取患者体内T淋巴细胞，经过体外10至14天的培养改造，通过载体整合进入到正常T细胞基因序列，形成嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。被重新编码的T细胞就能获得特异性识别和攻击杀伤肿瘤细胞的能力，犹如“细胞导弹”，能精确“点射”肿瘤细胞，但又不会伤及正常细胞。由于是诱导、激活自体细胞，因此该疗法没有通常放、化疗的毒副反应，也没有传统治疗中出现的耐药性。 CAR-T治疗最成功的例子是对血液肿瘤方面的治疗，比如对B细胞白血病、B淋巴细胞癌等的治疗。日前，从美国著名癌症研究中心Fred Hutchinson Cancer Research Center（弗雷德·哈金森癌症研究中心）传出捷报。由他们领导的CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）临床I/II期实验取得骄人成绩。29名晚期ALL患者中27名病情完全缓解，缓解率高达93%。对于实体肿瘤的治疗来说，CAR-T治疗效果还不是很好，原因还不是非常清楚。现在中国一些单位也在做CAR-T的临床治疗研究。
体外激活
体外激活（Tumor－infiltrating Lymphocytes, TIL）方法主要是从肿瘤患者的肿瘤组织中提取T细胞，该类细胞在肿瘤微环境中是被抑制的，将其在体外进行培养，从而能够将其重新激活，然后再回输回患者体内，目前发现这种方法对肿瘤患者有一些治疗效果，但是还处于临床研究阶段。
肿瘤疫苗治疗
肿瘤疫苗是通过利用肿瘤细胞相关抗原（TRA），来唤醒人体免疫系统针对肿瘤产生免疫应答，特异性的杀伤肿瘤组织。现在最流行的肿瘤疫苗方案都需要先发现和确认TRA。目前已发现了数百种之多的TRA。正在进行中的临床试验近半涉及一种或多种TRA。利用肿瘤细胞普遍存在的结构突变蛋白的免疫原性，理论上免疫细胞能将突变蛋白识别为异体蛋白，并诱导下游的免疫应答。不幸的是，免疫细胞难以发现很多肿瘤相关抗原一些肿瘤对周围免疫细胞产生抑制作用，把他们变成聋子或瞎子，使这些肿瘤细胞失去免疫系统的监视。另外，这些突变蛋白的表达水平通常太低，不足以引起免疫反应。随着肿瘤基因序列分析技术的进步和对免疫系统研究的深入，科学家们逐渐具备了制造这种疫苗的条件。
免疫疗法是一个很大的类别，目前看来，比较成功的主要包括免疫检测点抑制剂药物和免疫细胞疗法。其中，前者已经有一些成功的药物上市，比如BMS的Opdivo和Merck的Keytruda，临床试验数据确实都不错，适应症也在逐渐扩大，是毫无争议的好药。后者则比较复杂，包括LAK、DC-CIK、TCR-T、CAR-T等，横跨数十年的研究，几代科学家的奋斗。DC-CIK 疗效目前看来还是比较有限，技术上也难有突破，在学术圈已经不太受待见。唯一得到比较多临床试验数据并且有突破性治疗效果的，是CAR-T技术。CAR-T在美国用于复发淋巴细胞白血病的临床试验，达到了70%-90%的完全缓解率，相关数据不仅在众多顶级学术期刊发表，也助力了多家相关概念的企业登陆资本市场。虽然CAR-T疗法尚未正式获得FDA批准，尚有很多改进空间，但其已经获得的临床数据必定在未来造福更多的患者。
本文由Dr. Ben Tan编辑。Dr. Tan从事基础医学研究多年 ，现供职于国际专家联合会诊公司MORE HealthTM。如需转载本文，请注明来源于MORE Health 北美健康驿站博客。
