新冠袭击美国一年之后，这是我的第一次, 在圣路易斯华大的Barnes-Jewish医院的Cafeteria用餐，新冠疫苗终于给我们带来了一定程度的正常生活。回想当年，这里是我首次接触美国食物的地方，除了乘飞机前在北京与同学吃过一次肯德基。我刚抵美国的时候，每周的食物消费是10美元左右，当时吃一次Cafeteria都是很奢侈的事情。
从去年的年底开始，我就经常说敖过这个寒冬，疫苗将伴随我们迎接明年的春暖花开。虽然在4月中旬的现在，圣市下起了雪，倒春寒来临，但是这挡不住古董社区家家户户前庭和后院盛开的鲜花，这似乎告示我们病毒大规模重返的机会不大。CWE城区的餐馆、理发店和健身房均开放了，美国的新增病例处于一个可控制的范围，这些都是得益于优质疫苗的效力。
在辉瑞疫苗的三期临床结果出来时，我们都相当兴奋，它让我们在黑暗隧道里看到了一线曙光。虽然辉瑞的临床试验专家在43000参试人群中证实辉瑞疫苗拥有95%的有效率，但是那毕竟只有170人感染新冠，其中162发生在安慰剂组，8例发生在疫苗组。我们当时对它在亿万人群的现场实践仍然持观望的态度，所以我在辉瑞疫苗的FDA听证会完后，写下了题为
《辉瑞mRNA疫苗能否经得起历史评判？ 》的文章，当时就是因为心里沒底。
现在分享两个激动人心的消息，以证明辉瑞疫苗确实没有辜负我们的厚望，经受住了历史的考验。
随时给我们提供以色列疫情进展的计量生物学教授Eran Segal最近更新了推特，他宣布以色列在美国疫苗的帮助下已经恢复到新冠之前的生活状态。85%的16岁以上的以色列人已经完成了疫苗接种，也就是实现了最为严格的群体免疫。群体免疫为以色列带来了惊人的效果：自元月中旬的高峰期以来，以色列新增病例、重症和死亡分别下降了98%，93%和87%。他们组最近还在Nature Medicine 发表专业论文，直指疫苗在以色列的实践非常成功，可以说超过了任何人的预期。即使在如此强有力的证据面前，中国都有人写文章黑美国疫苗在以色列的成效。
以色列远离美国本土，不惜用重金锁定和购买美国疫苗；加拿大的安大略省离Moderna的波士顿公司总部近得不能再近了，但是安省最近因为疫情失控，满世界找疫苗，还有可能让总理宣布加拿大进入紧急状态。这一对比，让我们不得不感概两点：犹太人时刻生活在对人身安全的警觉中；犹太商人和政客的厉害。
第二个好消息来自圣路易斯华大校友和CDC主任Walensky，她在今天的国会听证中重述了CDC网站的数据。先说个概念，那就是“突破疫苗防线的感染”，或者所谓的“突破感染”，指完整接种疫苗的人士仍然感染了病毒，可能的原因涉及突变株感染，免疫缺陷或使用了免疫抑制药物的状态。CDC主任说美国现在拥有略少于6000的突破感染病人，占8400万接种人群的0.007%，并且在这6000例突破感染中30%的人没有任何症状，以此可见疫苗的惊人效果，比95%的保护率还要好很多。这里有两个数字：6000和0.007%，耶鲁教育出了滑头总统克林顿，他曾经告诉竞选幕僚，在绝对数和百万比同时出现时，你只选那个对你有利的数字说事。天朝的科学家也学会了这个真实的误导技巧，我就看见天朝免疫学教授拿近6000例突破感染说事。
中国人不视偷书为偷，貌似应该以任何形式鼓励人们去读书。好的文章被人盗版，这个雅美之途很明白，很多文章都被那些没有底线的家伙们偷窃。评价疫苗是否有效，要看人们是否冒险走私它们。胡锡进这次说漏了嘴，曝露出中国现在已经存在走私的辉瑞疫苗，他透露“别人表示能帮我搞到辉瑞的接种”。因为中国现在还没有批准辉瑞疫苗，私人却抢着接种，可能只有权贵阶层才能享受。现在辉瑞疫苗又使我们当年知道的这种局面再现，感谢美国的科学家：
“看见这个调侃的图片，我想起当年的流行语，便在朋友圏写道：“九十年代在美国流行这种说法：一等美女嫁美军，二等美女嫁德军（包括欧洲), 三等美女嫁日军，四等美女嫁伪军，五等美女嫁共军。看来刘欣勉强属于二等美女，嫁了土尔其德军[呲牙][偷笑][偷笑]”
我师兄在八十年代中后期拿到公派留德的通知时，还在耿耿于怀，称留美名额被北京的机构独吞了，欧洲机会留给我们武汉的。当年怒对克林顿的北大女生嫁美国人，使馆被炸后学生们白天游行，晚上准备托福和GRE，所以当年一等美女嫁美军是千真万确的。现在则不见得，我今年的学生拒绝Boston College选择伦敦的King’s College。”
美国、英国和以色列的疫情稳定了，但是全世界的疫情仍然相当凶险，看看印度惊人的每日30万新病例就知道了。巴西每天死亡3000人，墨西哥的死亡人数突破21万人。发达国家中也有加拿大告急，法国陷入似乎无穷尽的封城。德国的新增病例仍在高峰，没有辉瑞在德国本土的帮助，那BioNtech小公司的产能连自己只有八千三百万人口的国家都不能满足。
为此美国国务院向美国公民发出警告，应该尽可能呆在家里，因为全球超过80%的国家仍然处于新冠的危险中。
轻松时刻：
两儿子分别读了华大MD和斯坦福本科的朋友这样对我说：
“我在汉堡的同学转了这个帖子在我的班群里。你看，你的文章是如何传遍globe的 …… do you know what is its R0 parameter of your posting now?”
我这样回答：“R0 应该超过了新冠，还是要谦虚点，我文章的传播指数赶不上麻疹。[偷笑]”
他那华大MD的儿子医生刚出炉没几年，就比他这位资深计算机专家的老爸挣得多，还有什么不感谢我们华大的？[偷笑][偷笑][呲牙][玫瑰]
辉瑞mRNA疫苗能否经得起历史的评判？
雅美之途，2020-12-12 18:09:10
美国FDA在周五批准了辉瑞的新冠mRNA疫苗, 美国和世界开启了控制疫情的长征路。感谢科学家和社会各界人士的共同努力，我们会给所有付出的人功劳的，从最邀功的美国总统到默默无闻的表达质粒的科学家，因为他们终于让我们在美国疫情每天创记录的今天看到了希望。疫苗是世界医学史上最有效的药物，我以前就知道疫苗的概念和原始实践来自我们中国，在英格兰走向实质的应用阶段，而疫苗在理论上的成形则得益于法国人巴斯德的努力，尽管他当时的好多理论都是错误的。
在周四的FDA对辉瑞疫苗的听证会上，我可以明显感觉到欧洲人对美国百年药企的入侵。辉瑞从疫苗的资深副总裁到分管安全的资深主管都说欧洲口音的英文，他们与说美语的FDA官员与民众交换意见。在网上直播时面对这些，美国民众肯定会有想法，当然美国对这种多元人才早就习惯了。问题是美国无论是在免疫学的基础研究还是药物工艺上，都比你欧洲人强，凭什么由你们在华尔街兑现巨额股票？
我是断断续续听了FDA几乎一整天的圈外专家听证，也只能听到小部分的内容。委员会主席Arnold Monto是密西根大学的医生科学家，感染性疾病专家。他相当资深，至少75岁了，意大利裔纽约客，本科和MD都是在康乃尔大学拿的。
FDA的22-23名（有一位没有投票权）外围顾问专家团最终当场投票：以17票赞成，4票反对，1票弃权，批准了辉瑞的疫苗。这还不是最终的批准，这是在FDA内部专家过关后的又一道关卡，FDA 则在第二天以总科学家的行文正式签名批准了辉瑞疫苗。
这些专家各方人士都有，公开办公可以看出他们的水准，不要太迷信他们，有位专家连安慰剂组是打的生理盐水都不知道。我开始以为他们都是科学专家，今天才知道他们里面也有律师等非生物医学专业的人士。博文刋头是他们需要表决的：你是否认为基于科学证据现在对16岁以上的人打辉瑞疫苗的利大于弊？这是个开放式的是与否的问题，给各位二分钟按计算机鼠标的时间。这也是个有些冒险的问题，不深究到底有多大的利，只要大于弊就上阵，因为前线一片死伤，需要弹药。
在对这个关键问题投票前专家们出现重大分歧，儿科专家要求把年龄上线提高到18岁，另一方不同意，要求修改问题的语言。最后FDA专家要求以此原句投票，结果获得通过。这里的争辩点是反方认为16-17岁即使发病也轻，在试验数据有待更充分时冒险不值得，另一方则认为他们可以传播病毒。投反对票的4位中恐怕与此争论相关，有一位明确说同意利大于弊的结论，但是希望提高年龄到18岁。
辉瑞对于整个听证是全力以赴，以分管疫苗的SVP德国人领导，几个报告都很精彩认真。负责疫苗的SVP安排各方专家分头回答技术难题，遇见mRNA是否激活TLR7或TLR8时，她答不出来，疫苗的发明人BioNtech总裁Ugur Sahin只有亲自上阵。
关于副作用，共有6人死亡，2人在疫苗组，4人在安慰剂组。他们都与疫苗试验无关，疫苗组去世的与心脏病相关。mRNA整合问题也问过，辉瑞总科学家的解释是可能性很低。
英国出现的两例过敏反应引起强烈关注，他们都是医务工作者，美国FDA与英国对应药监部门MHRA密切配合。这两人中有出现短暂呼吸困难的，我不知道是否出现了喉头水肿，那可是致命的。总之是大量炎性渗出导致了紧急状态，FDA负责人强调没有达到使用肾上腺皮质激素的程度。他们也强调过敏反应是对所有疫苗的挑战，不仅是对新冠疫苗。关于mRNA疫苗使用的脂质纳米材料是否激活innate immunity？这个问题也有争议。是否使用了佐剂？这个情况不明。
辉瑞疫苗的有效性没有人质疑，但是也有专家问及那8位在疫苗组感染的情况，着重问及他们感染的病毒株是否发生了突变？辉瑞称没有进行这方面的研究，我猜测辉瑞或其他大学等研究机构应该拥有他们的培养物或病毒，有待研究或者结果不便在疫苗审批前公布。
辉瑞mRNA疫苗的95%左右的有效性从科学上告诉了我们两点：一个是作为新冠病毒受体的ACE2在机体各组织中广泛表达，亲和力还相当高，这样使其他像CD147受体的存在不关紧要。第二点就是现在还没有发现足以改变S蛋白与受体结合的突变。这些根本点实乃人类可能战胜新冠的万幸，ACE2的广泛分布是疫苗成功的关键。阿肯森发现的补体调节蛋白CD46也具有广泛的表达谱带，后来被别人发现为麻疹病毒的受体，这也能解释为什么麻疹疫苗那么有效。
辉瑞疫苗的副作用是明显的，大家可以在我的录图中细看。很好玩的是疫苗组里的头痛百分比为41.9%，但是安慰剂组也有33.7%的人头痛。人体反应主要发生在打了第二剂之后，几周内肯定消失，更长期的反应没有资料。关于疫苗组出现的四例Bell‘s Palsy面瘫，至少我没有听到太多的讨论，后来得知专家委员会或FDA认为这个可能与疫苗关系不大，但是新冠病毒影响嗅觉神经是肯定的。我在几年前也因隆冬受冻而发生半侧面部的Bell’s Palsy, 太太还记得我当年的狰狞面目。阿肯森教授介绍我去看眼科医生，因为眼睛在面神经麻痹下不能关闭，需要定时维持眼睛湿润。经过六个星期的激素抑制炎症反应和抗病毒的治疗，症状就基本恢复了，但是现在细看可能还能查觉鼻唇沟的微小不对称性。
辉瑞是卖方市场，当然是极其尽力，FDA作为买方或衙门则差很多。那位代表FDA陈述的MD真是不敢恭维，达不到华大一般的MD的水准，报告是有气无力的催眠曲。
辉瑞在做临床试验时，确实拥有2-3%的人员为以前感染过的。不知这些人是如何分配到安慰组与疫苗组的，因为这会影响到最终有效性的计算，我想他们应该是随机的。
在全美开始打人类首个mRNA疫苗的今天，我们期待辉瑞疫苗经受得起历史的评判。在专家组报告之前，还邀请了民众的发言，各方人士。其中一位是在NYU参加一期临床的男性，他们是承担最大风险的人，因为涉及疫苗的毒性或安全性。他认为很值，在风险与利益之间，他认为美国和世界人民应该相信打疫苗的利是远大于弊的。今天的专家也是反复说出每天的死亡人数，虽然疫苗的资料并不完整，担心很多，但是只有向前走了。
网友A提问：请博主回答几个简单问题： 这个信息基因进入人体细胞后，生产的protein多长时间会停止？ 它本身从什么时候开始降解？降解以后的片段是什么？这些片段对人体的影响是什么？ 最后一个问题是，它有没有临床试验IV期的数据，明确告诉大家它的长期副作用是什么？
我的回答：借此机会澄清一点mRNA疫苗的基本点，mRNA进去后通过细胞内的蛋白质合成机器合成S蛋白。免疫系统迅速识别它是外源物，便通过MHC呈递给T细胞去刺激B细胞产生抗体。注射进去的mRNA是会降解的，与正常人体的mRNA相似，大概在几分钟至24小时不等，这个视合成蛋白质的含量和需求决定，机体有套机制控制蛋白质合成的数量。mRNA已经被修佈过，尽可能降低了它们刺激机体产生免疫反应的能力，长期对人体的影响没有数据支持。四期是疫苗大规模应用后的结果，现在仅是EUA紧急使用，不是正式上市。如果出现问题FDA有权力收回许可的，Cox-2抑制剂出现心脏毒性后就被收回过。
网友B提问：你好！常看你的文章，总是能了解很多时事热点。今天有一问题想请教你，感染新冠后抗体检测阳性，一般可以维持多久？即这类人一般能有多长时间具有免疫力？另外，体内新冠抗体滴度多高才具备免疫力？接种新冠疫苗后体内的抗体滴度一般应至少有多高？帮一位家有曾受染老人的医生好友询问，同时我也对此感兴趣。先谢了！
我的回答：新冠感染后5-7天会出现低亲和力, 但是能够强有力活化包括补体等Innate免疫系统的IgM抗体，14天以后出现高亲和力的IgG抗体。根据Skip Virgin的最新Cell文章报道，IgG在感染后的半衰期是49天，普遍认为IgG抗体的保护力可以持续4-6个月, 最新的Science文章认为抗体可以存在5个月。抗体滴度的分类是这样的：1:160以下为低滴度，1:320 为中等，1:960或高于1:2880为高滴度，现在临床上输恢复期血浆治疗的抗体滴度要求至少1:320或更高。疫苗刺激的抗体滴度视疫苗的质量而定，辉瑞和Moderna疫苗刺激产生的抗体水平都达到或超过了恢复期病人的抗体水平，Moderna在119天注射后仍然如此，而中国的灭活疫苗只有恢复期病人的抗体水平的14-40%。
抗体滴度太低或太高都不好，有个钟形曲线的，我觉得应该以恢复期病人的平均值为参考，因为他们战胜了病毒。根据Science文章，现在对超过三万阳性病人的调查发现抗体滴度的分布是：“Of the 30,082 positive samples, 690 (2.29%) had a titer of 1:80; 1453 (4.83%), 1:160; 6765 (22.49%), 1:320; 9564 (31.79%), 1:960; and 11,610 (38.60%), ≥1:2880”。这是抗S蛋白的中和抗体，所以绝大多数人的抗体浓度相当高，超过69%高过1:960。
