医路心语（8上）说说胆固醇和他汀类药物的那些事

医路心语，一位美国华人心脏科医生的行医笔记

8. 说说胆固醇和他汀类药物的那些事

日常工作中与患者打交道发现，讲一下医学故事能够更好的促进患者的依从性，事半功倍。谁都喜欢听故事，是不是？

今天来讲讲胆固醇和他汀类药物的那些事。故事比较长，把它分成上下集。

（上）

人类对疾病的研究和奋斗历程总是有可歌可泣的事迹，有可圈可点的故事。今天我们来说说大家关心的胆固醇和他汀类药物的那些事。

如果我告诉大家，至今13人次诺贝尔奖是授予有关胆固醇的科学研究，大家信不信？答案是真实的。我们下面要讲的故事也都是真实的，可以实名对号入座。

法国医生和化学家François Poulletier 在1784年首次成功的从胆结石中提取到了胆固醇。法国化学家Michel E. Chevreul 把它命名为cholesterine ，即希腊语“固体胆汁”的意思（ chole 意思胆汁，stereos 意思固体）。胆固醇的分子式在1888年由奥地利植物学家Friedrich Reinitzer确认。由于胆固醇的分子结构较为复杂，它的完整分子空间结构在20世纪初由科学家Heinrich O. Wieland 和Adolf Windaus 共同确认，他们两人也因为对胆固醇研究的贡献先后获得了1927年和1928 年的诺贝尔奖。

从19 世纪到20 世纪初，在对疾病的观察和解剖学研究中，动脉粥样硬化病变已经被广泛关注和认识，但是，它的病变机理和病因尚不明确。当时普遍接受的概念是，动脉粥样硬化是年龄老化引起的变化，不能被预防。在1910年，Windaus，就是上面提到的那位1928年诺贝尔奖获得者，发现有粥样硬化斑块的主动脉其胆固醇含量是正常主动脉的20倍。这个结果给出了胆固醇与动脉粥样硬化关联的一丝线索。1913年，俄罗斯病理学家Nikolai Anitschkow 用纯胆固醇喂养兔子，导致高脂血症和严重的主动脉粥样病变，这是人类第一次实验室产生动脉粥样硬化的动物模型。但是由于当时医学的认识不足，这项研究被广泛的抵触和不接受，因此也没有了下文。Anitschkow创立的高胆固醇饲养产生动脉粥样硬化动物模型还是沿用至今。

时间到达了20世纪50 年代，鉴于美国总统罗斯福的中风病逝以及成千上万的美国人受困于心血管疾病，美国政府开展了一项旨在发现高血压和动脉粥样硬化心脏病病因的大型流行病学研究，这就是著名的弗雷明翰心脏研究（下个章节会来说说弗雷明翰的那些事）。这项研究首次提供了确凿的证据发现高胆固醇血症与心肌梗死高度相关，同时也发现了其他的危险因素比如高血压和吸烟。

20世纪50 年代对胆固醇的研究也有了深入的认识，大量科学家的贡献和发现，明确了人体合成胆固醇的具体步骤以及多达30 个酶联反应过程。其中，羟甲基戊二酸单酰辅酶A (HMG CoA) 还原酶是整个过程的限速步骤。德国科学家Bloch 和Lynen为此获得了1964 年的诺贝尔奖。

20世纪60 年代，人体胆固醇的代谢过程也基本明了，人体胆固醇总量来源于食物的摄入以及人体肝脏的合成，而且人体合成的胆固醇在体内占主要部分。

经过前人的孜孜不倦前赴后继，医学研究已经来到了一个重要关口，“万事俱备，只欠东风”。如何再进一步，寻找出安全有效的降胆固醇药物？

胆固醇的合成代谢机制已明确，控制胆固醇水平就在30步合成反应之中，包括羟甲基戊二酸单酰辅酶A (HMG CoA) 还原酶。针对每一个反应步骤，科学家尝试了众多的化学物，有些对动物有效，但是，没一个药物在临床上对病人有效。1959年，美国进行了临床测试MER/29 药物，它是第一个限制胆固醇合成步骤的降胆固醇药物，但是随后在60年初发现严重的副作用退出市场。

人们转向了其他类型的降脂药物。烟酸的降脂功能在1955年被发现，氯贝特在1958年被合成以及1969年合成的菲诺贝特都显示有降脂功能，但是，上述这些药物的降脂功能轻微，很难到达临床需要的作用。美国默克药厂在1959年生产的消胆胺，是一种高分子树脂，在肠道内与胆酸结合，减少胆固醇吸收，降低血液胆固醇水平，但是很多病人不能耐受它的副作用。

研究的步伐似乎停止了，所有的药物尝试都几乎归于失败。人类对于胆固醇的挑战暂时没有对策，科学家们依然在不断的探索，长时间的寂静终将等到一次轰轰烈烈的爆发。

（待续）