胆固醇药物“Statins”是如何治病的？

Statins是一类用于降低血液中胆固醇的药物的总称，其中以Pfizer生产的Lipitor(Atorvastatin)最受欢迎。这类药物的作用途径一样，它们特异性地抑制体内胆固醇合成的关键步骤，从而降低血液中胆固醇浓度，并改善LDL/HDL比例。因为能有效降低心血管疾病危害，Statins的应用有持续增加的趋势. 本文从药理机制对statins的作用和局限性进行一些讨论，希望有助于读者对这类药物的了解。

一. Statins作用于胆固醇生物合成的限速关卡

胆固醇生物合成是一个复杂反应，涉及33个化学反应步骤，每一步反应都需要特殊的酶(enzyme)参与。其中最重要的速度控制关卡是由HMG-CoA(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA)(3-羟基，3-甲基，戊二酰辅酶A)还原生成Mevalonate(甲羟戊酸)的反应，而这个关键反应需要HMG-CoA还原酶(HMG-CoA reductase)。

Statins最初从真菌分离出来的一类小分子化合物，是一种竞争性抑制剂。Statins与HMG-CoA还原酶结合后，使得酶失去催化活性。肝脏细胞缺乏足够的酶来催化胆固醇合成反应，因此胆固醇合成减少，血液中胆固醇浓度也随之降低。二. Statins 抑制胆固醇生物合成的杠杆作用细胞内的生物化学反应离不开酶这个特殊催化剂，在没有酶的作用下，这些反应虽然可以发生，但是其速度可能会慢到可以忽略不计。比如说：

CO2 + H2O = HCO3- + H+

这个反应是细胞呼吸代谢的关键。在没有催化情况下也可以发生（如酸雨），可是在细胞内碳酸脱水酶存在时，反应速度会提高一千万倍。同理，如果没有HMG-CoA还原酶的催化作用，胆固醇合成速度可以小到忽略不计。这是 Statins抑制胆固醇生物合成的杠杆作用。

二. Statins靠的是以假乱真

酶是具有催化活性的蛋白质分子，蛋白质的基本结构是由不同氨基酸组成的串珠，其特异性由每个氨基酸的侧链基团决定，但是具有活性的蛋白在细胞内以三极或者四级结构形式存在。这种经过折叠压缩而成的高级机构是蛋白质功能和特异性的关键。比如说，具有催化活性的酶，会形成一个特定形状的口袋，这个口袋的三维形状和电荷分布，使得只有特殊形状和电荷分布的小分子才可以进入。每一种酶结构不同决定了这种酶可以结合的分子不同（与某种酶可以特异性结合并起反应的分子称为这种酶的底物）。Statins特殊之处在于它本身物理形状和电荷分布正好与HMG-CoA还原酶相匹配。

所以，HMG-CoA还原酶只催化从HMG-CoA生成甲羟戊酸的反应，而这个反应也必需这个酶，但是现在statins以假乱真欺骗了这个酶（通俗说，竞争性抑制等于“占着茅坑不拉屎”）。

三. HMG-CoA还原酶的生理调控

HMG-CoA还原酶主要受血液中胆固醇浓度控制，并受血液中LDL水平影响，这种调节可以发生在三个环节。
第一个环节是基因表达。当有足够胆固醇时，HMG-CoA还原酶mRNA减少；当胆固醇缺乏时，mRNA合成增加。
第二个环节是蛋白质降解速度。细胞内HMG-CoA还原酶的量是合成速度与降解速度共同作用的结果。HMG-CoA还原酶生命周期很短，只有一般同类蛋白的十分之一。血液中胆固醇升高时，HMG-CoA还原酶降解加快。
第三个环节是氧化磷酸化和脱磷酸反应。简单说，胆固醇过多时，磷酸化反应（由特殊磷酸激酶作用）使得HMG-CoA还原酶失去活性；胆固醇不够时，磷酸水解（由特殊酶作用），HMG-CoA还原酶恢复活性，可以催化胆固醇合成反应。
可以推测，胆固醇指标出现异常，可能是上述调节系统出了问题。

四. Statins的致命缺陷，其实不是药的错

既然statins那么神奇，为什么有人效果好，有人效果差？其实这不一定是Statins的错。严格来说，高胆固醇血脂并不是一个病，只是一个指标。同样高胆固醇血脂，即使指标一样，每个人出问题的环节可能不同。比如说，可能出在胆固醇合成，也可能出在胆固醇运输和利用；同样胆固醇合成问题，可能发生在不同反应步骤；同一反应步骤问题，出问题原因可能不同。很多时候，或者说大部分情况，是不止一个环节出了问题，高胆固醇血脂是诸多问题综合作用的结果，用一种药物不可能应付所有问题。

五. 是Statins的“副作用”还是误解？

有一种说法，说是现代医学是科学，每一种药物都是把所有相关问题都研究清楚之后才可以。其实，现代医学同样存在“Black Box”。就以高胆固醇血脂来说，虽然我们知道它对心血管的危害，可是并不清楚高胆固醇本身的病因和病理机制。这是医生在使用Statins时，并不知道对每个患者是否有效，必需用过之后才知道。即使使用Statins有效控制了患者胆固醇，并不表示这个药治好了患者的病，因为虽然胆固醇降低了，但是并没有触及病根，也就是说原来诱发胆固醇升高的问题并没有解决。

用大家熟知的阿司匹林打个比方，阿司匹林可以用于退烧，但是如果高烧是细菌或病毒感染引起，阿司匹林并没有消除感染原。这里，阿司匹林只是退烧，避免了高烧对机体损害，但是不能说温度降下来就万事大吉；Statins降得是胆固醇，避免对心血管损害，但是不能说胆固醇不高了，你的问题就没有了。如果你体内一切正常，当初为什么胆固醇会高？