公元302年十二月，长沙王司马乂杀了齐王司马冏后，又将他的三个儿子囚禁在金墉城，并废黜了他的弟弟北海王司马寔。司马乂虽然身在朝廷，但事无巨细，都要到邺城谘询大将军司马颖。司马颖用孙惠作参军，陆云作右司马。
李含等人听说司马冏死了，便带兵退回到长安。当初，李含以为长沙王司马乂势力微弱，必然被司马冏所杀，想趁司马冏杀了司马乂后再指控他擅杀而出兵讨伐司马冏，然后趁机废掉晋惠帝，改立司马颖为帝，用司马颙为宰相，自己便得以用权。后来司马冏被司马乂所杀，司马颖和司马颙则仍然留在自己的藩国，最终不像李含所谋划的那样。司马颖仗恃功劳，越发骄奢，百度弛废，更甚于司马冏执政的时候。司马颖又嫌司马乂在洛阳朝廷里，自己不能随心所欲，便想除去司马乂。那时皇甫商已成为司马乂的参军，而他的兄长皇甫重是秦州刺史。李含劝司马颙道：“皇甫商既然被司马乂重用，皇甫重最终将不会成为明公的人，不如及早除去。明公可上奏请升迁皇甫重担任朝廷内职，然后趁他经过长安时将他捉捕。”
秦州在司马颙的左右布有耳目，于是皇甫重得知李含的阴谋，便送公文到尚书省告发，并发动陇上的军队去讨伐李含。司马乂考虑到兵戎刚刚停息，不愿再起干戈，便派遣使者奉诏命令皇甫重罢兵，内征李含为河南尹（相当于京都市长）。李含于是赴洛阳就任，而皇甫重却不奉诏。司马颙便派遣金城（今甘肃兰州）太守游楷和陇西太守韩稚等联合四个郡的军队去攻打皇甫重。司马颙还派人送密信到京师，让李含联络侍中冯荪和中书令卞粹密谋刺杀司马乂。皇甫商手下的人截获了该信使，便把这事告知司马乂，于是司马乂马上捉捕了李含、冯荪、卞粹，把他们全杀了。在洛阳的司马颖心腹诸葛玫和牵秀也牵连在这件案子中，但得以仓皇出逃，跑到邺城司马颖那里去了。
司马颙听说李含等人被杀，立刻起兵讨伐司马乂。司马颖早先上奏章请求举兵讨伐那时气势嚣张的南蛮反贼张昌，朝廷同意了。后来张昌之乱被平息了，司马颖便趁机想利用招募到的军队和司马颙一道攻打司马乂。卢志劝道：“明公先前有大功于朝廷，却仍然能够委托大权给他人，辞去朝廷的恩宠，所以时望非常良好。明公现在依然应该驻军关外，穿着文臣的官服入朝，这才是霸主的所作所为。”谋臣邵续也劝道：“兄弟有如左右手。明公想要对付天下的敌人，却先砍去自己的一只手。实在不应该这样做！”长沙王司马乂是司马颖的兄弟，所以邵续这么说，然而司马颖不听，反而派刺客前往刺杀司马乂。刺客到长沙王府上时，正好长沙国左常侍王矩值班侍卫，发现刺客脸色不对头，便将他捉住杀了，司马乂因此得免于难。
公元303年八月，司马颙和司马颖共同上奏章道：“司马乂论功行赏十分不公平，与右仆射羊玄之和左将军皇甫商专擅朝政，杀害忠良。我们吁请陛下将羊玄之和皇甫商处斩，然后遣返司马乂回到他的藩国去。”司马乂看了奏章后，便让傀儡皇帝晋惠帝下诏说：“司马颙胆敢擅举大兵，威逼京师与皇辇，朕将亲帅六军诛讨奸逆。现在马上任命司马乂为太尉，都督朝廷内外军事，出兵抗御。”
司马颙任命大将张方为都督，率领精兵七万，从函谷关东出直奔洛阳。司马颖也带兵驻扎在朝歌，任命平原内史陆机为前锋都督、率领自己部将王粹、牵秀、石超等军队二十多万人，南进紧逼洛阳。陆机原是以羁旅的外乡人身份事奉司马颖，突然一下子身居司马颖各个部将之上，王粹等人都心里不服。谋臣孙惠和陆机关系密切，劝陆机把都督的位置让给王粹。陆机说：“那些将领会以为我瞻前顾后，真这么做怕只会加速祸害。”便不听孙惠的劝告。陆机临行前，司马颖跟他说：“如果大功告成，我当进爵将军为郡公，授以重任。将军请勉力好自为之！”陆机说：“昔日齐桓公信任管夷吾，终于建立霸主的功勋；而燕惠王怀疑乐毅，到头来功败垂成。今天大事成功与否，关键在明公而不在我。”卢志跟司马颖说：“陆机自比管仲和乐毅，却将殿下比拟为暗主。自古以来，从来没有过作臣下的，在被任命为大将出师之前，陵辱他的君主而可以成功的先例。”司马颖默然无语，但并不收回成命。司马颖的南进大军从朝歌列队直到河桥（今河南孟津东北），战鼓的声音几百里之外都可以听到。
司马乂让晋惠帝亲征御敌。八月中旬，晋惠帝抵达十三里桥。司马乂又派皇甫商带兵一万多人在宜阳抵御张方。不久，晋惠帝的亲征军回到宣武场，然后在石楼下榻。九月上旬，亲征军抵达河桥。不久，张方袭击并打败了皇甫商。几天后，晋惠帝的亲征军抵达芒山，然后晋惠帝临幸偃师，接着在豆田下榻。
司马颖的大军进驻河南，阻断清水修筑军垒。九月中，皇后羊氏的父亲羊玄之因为过分担忧恐惧而去世。晋惠帝听说后，急忙率军回到洛阳城东，想亲自参加岳父的丧礼。月底，司马颖部将牵秀的军队抵达缑氏，离洛阳仅有五十里。司马乂赶忙带上晋惠帝与亲征军赶赴缑氏。两军对垒，朝廷大军战败而退却。司马乂带着晋惠帝的御驾登上一座小山丘，让士兵高声呼喊道：“皇上在此，胆敢随牵秀造反的人，将被夷三族！”牵秀的士兵开始踌躇而不敢前进。于是司马乂趁机驱兵大进，击败了牵秀。
张方则趁晋惠帝亲征司马颖军队之机，在击败皇甫商后率兵进入京城，大肆劫掠，百姓死于劫难的达一万多人。待到司马乂在缑氏打败牵秀回师京都时，张方才退出洛阳。
石超率其所部进逼缑氏，正遇上牵秀兵败，赶忙出兵增援他，从而防止了牵秀军队的全面溃败。十月初，晋惠帝回到宫里。牵秀重整旗鼓，以石超为后继，进兵洛阳，在东阳门与司马乂的军队交锋，结果再次失败。陆机看到形势不利，便派遣使者前往邺城请求司马颖增兵。
司马颖于是派将军马咸前往相助陆机。马咸是晋初名将马隆的儿子，自幼学习兵法，勇猛善战。陆机命令牵秀和王粹攻东阳门，自己率军与马咸和石超攻建春门。当时陆机有兵马十多万，是朝廷军力的三倍。然而朝廷军队都是精锐之师，而且司马乂带兵有方，士卒都愿意为他拼死奋战，于是尽管众寡悬殊，司马乂却常胜不败。司马乂部将王瑚把长戟绑在几千匹空马身上，鼓作三轮后，让这些马匹直奔敌军，突击马咸阵容。马咸军队大乱，王瑚等便率领朝廷军队冲锋陷阵，大破陆机的军队。马咸拼死而战，想挽回败局，然而力不能支，最后被王瑚的士兵活捉后杀死。司马乂见司马颖军队大势已去，便发起全线进攻，在鹿苑彻底击败陆机的军队。陆机率领残兵败将逃到七里涧，战死和跌进山涧淹死的人不计其数，溪水都为之不流。司马乂大军又阵斩司马颖大将贾崇等十六人。石超在后，听说陆机大败，急忙领兵逃遁。司马乂因为朝廷军队人数有限，终究不能全歼陆机的大军，便收兵回守洛阳。
当初，司马颖的宠幸宦官孟玖想让他父亲当邯郸县令，卢志等官吏都不敢违背他的意志，只有陆机弟弟右司马陆云坚决不答应，说：“这县令只有成都王府里有资历的僚佐才能担任，怎能让黄门宦官的父亲尸位素餐？”孟玖因而痛恨陆云。孟玖的弟弟孟超曾经是陆机的部将，在开战前纵兵大掠，陆机派人捉拿掠民的首犯，想以军法处置。孟超带了一百多号铁骑直接闯入陆机的主帅营盘，夺走被扣押的罪犯，恶狠狠地对陆机说：“貉奴，像你这样的人还能作总督？”陆机的谋臣孙拯劝陆机将孟超斩首以正军纪，陆机不答应。孟超对很多人造谣说：“陆机要谋反。”又写信给孟玖，说陆机持有二心，因此军队不肯速战。
后来孟超不接受陆机的节度，擅自轻率进兵，战败而死。孟玖怀疑陆机借故杀害他的弟弟，便趁机在司马颖面前讲陆机的坏话说：“陆机怀有二心，我听说他和长沙王暗通款曲。”司马颖不信，说道：“陆机不可能辜负我。是我当年在齐王的刀下把他救出来的。陆机是个文人，必定不会恩将仇报。”牵秀历来巴结讨好孟玖，便帮着孟玖说：“常言道，文人无行。大王若不信，可问各位将领。”司马颖部将军王阐、郝昌、公师藩都是孟玖的人，牵秀便请司马颖召见这三人。这三人全都共同证实说陆机有二心。司马颖大怒，便让牵秀带兵捉拿陆机。司马颖谋臣王彰劝道：“这次义举，我军虽然新遭挫败，然而我强敌弱，这形势洞若观火。很平庸的人都知道大王战败长沙王只是迟早的事，何况像陆机这么明达的人！他怎能愚蠢到这种地步，以致要弃强投弱？只不过陆机是东吴人士，殿下重用得太过头，竟然用他做各位将领的都督，于是北方的旧部将领都因此忌妒他罢了。”司马颖犹豫了许久，说道：“我可以不相信孟玖，然而牵秀等将领，跟从我已经很长时间了，我不可不信。而且马咸是我的爱将，陆机指挥不当，导致他战死，单这一项也够他死罪。”于是不听从王彰的劝告。
陆机当时坐在主帅帐篷里，听说牵秀来到，急忙换下军服，身著白衣，来和牵秀相见。牵秀率领四十名卫卒，跟陆机说：“我奉成都王旨令，前来收拿足下。”陆机说：“我早已听说。如果应为兵败领罪，我陆机无怨无悔。若说我有二心，苍天可鉴，绝无此事！”牵秀不理会他的辩解。陆机说：“且容我一个时辰。”于是写信辞别司马颖。写完后，陆机长叹道：“华亭的鹤唳，我还能听到吗！”接着便被牵秀所杀，时年四十三岁。可怜一代文豪，死于非命。司马颖又收捕陆机弟弟陆云、亲信陆耽和孙拯，都打入大牢。
陆机被害后，司马颖的谋臣江统、蔡克、枣嵩等人上疏以为：“陆机谋略肤浅而导致失败，杀他也没错。至于说他反叛，则大家都知道不是这么回事。明公应该先审理陆机的造反事实，若有证据，到时候再杀陆云等人也不晚。”江统等人再三恳请，司马颖三天里未置可否。蔡克到司马颖面前，叩头流血，求道：“孟玖忌恨陆云的事实，没人不知道。今天果然要杀陆云，我深为明公可惜！”僚属跟随蔡克进来劝谏的多达几十人，个个都流泪再三请求。司马颖动了恻隐之心，有点想宽宥陆云。孟玖见司马颖有赦免陆云的意思，便急忙扶司马颖走进府内，然后叱喝蔡克等人出去，催令手下赶快把陆云和陆耽杀了，并夷陆机三族。
孟玖想获得陆机反叛的证据，便派狱吏严刑拷打孙拯，次数多达数百，两个踝骨都被打得暴露出来，然而孙拯始终不改他的供词，坚持说陆机是冤枉的。狱吏知道孙拯忠义刚烈，便劝他道：“谁不知道二陆的冤枉？不过使君应该爱护自己的身子才是。”孙拯仰天长叹道：“陆君兄弟是今世的奇士，我承蒙他们的知己爱护，今天既不能救他们不死，又怎能忍心再诬陷他们！”孟玖等知道孙拯不可屈服，便叫狱吏伪造孙拯的供词。司马颖杀了陆机后，经常后悔，待到见了伪造的孙拯供词，非常高兴，跟孟玖说：“要不是爱卿的忠诚，我是不能主动除去这一奸人的。”便也夷了孙拯三族。孙拯门人费慈和宰意二人曾前往监狱申明孙拯的冤屈，孙拯劝他们回去，说道：“我义不负二陆，死是我的本分。你们却何苦呢？”费慈和宰意说：“先生既然不负二陆，我二人又怎能有负先生！”因而极力为孙拯鸣冤，孟玖又把他们一并杀了。
司马乂击退司马颖军队后，带着晋惠帝又去攻打司马颙部将张方，张方的士兵望见皇帝的御驾，都不战而退，张方于是大败，战死的士卒多达五千馀人。张方退兵驻在十三里桥，众将士很害怕，都想连夜西逃，张方说：“胜负乃兵家常事，善于用兵的人总能因败而胜。今天长沙王以为我败了，必然不以我为忧。我将出其不意，反而前进，修筑坚固的堡垒，存足粮草，以作长久之计。”部将皆说：“这是好计策。”张方便夜里暗中前进，在离洛阳城才七里的地方，修筑数重堡垒，从外地买进稻谷以充足军粮。
司马乂打了胜仗后，以为张方不再是个威胁，却忽然听说张方在洛阳近郊修筑了堡垒，大惊失色，马上派兵围攻。但因为张方垒坚兵强，司马乂损兵折将，而无法攻克，不得不撤围。双方战战停停，互有伤亡，呈僵持状态。
朝议以为司马乂和司马颖是兄弟，可以劝说他们各自罢兵，便派中书令王衍代行太尉，光禄勋石陋代行司徒，前往游说司马颖，劝他和司马乂以陕河为界，停止争战，分地而治。司马颖不答应。司马乂因此亲自给司马颖写信，为他陈述利害关系，希望与他和解。
司马颖回信说：“先人开创的帝业，本来鸿运亨通。却不料骨肉相残，后族专权。杨骏贾谧纵毒为害，赵王齐王先后篡权。幸而这些人都已被诛杀，然而局势却仍不平息。我每想到王室即为之担忧，心悸肝烂。羊玄之和皇甫商等人恃宠作祸，怎能不叫人愤慨！于是征西将军（司马颙）发布檄文，四海响应。我本以为仁兄会和他一致，在朝内擒拿皇甫商等人，将他们的首级送到长安。没想到仁兄如此迷惑，居然自己沦为贼首！上而伪造皇帝的诏书，下而离间自己的爱弟，妄动兵威，任用豺狼，杀害亲善。我前番派遣陆机出征，虽有黄桥的退却，却在温南获胜。今天我更有武士百万，良将锐猛，足以与仁兄一决高低。仁兄若能听从太尉的话，斩皇甫商等人的首级，罢兵退让，自求多福，我也会和仁兄一样，回归邺都。敬请深思！”
司马乂大怒，跟信使说：“我正乘鹿苑大捷的威风，横扫十万大军如卷席。你家主子何能何德，竟然要我杀害无辜！我不是司马颖，皇甫商也不是陆机！”便撕毁书信，叱退使者。司马颖于是进兵威逼京师，张方也决开千金坝放水，导致洛阳水源开始干涸。司马乂发动王公奴婢手舂米谷，供给士兵，命令一品以下的官员，十三岁以上的男子全都服役，又尽数发动贵族的奴仆作为后备军。于是洛阳城里境况穷困，一石米价格高达一万钱。皇帝的诏命只在洛阳一城有效而已。然而因为司马乂的忠义，大家都愿意效命朝廷，士气不衰。
谋臣祖逖建议司马乂道：“雍州刺史刘沈忠义果敢，雍州兵力也足以牵制司马颙。明公应该启奏皇上，下诏书给刘沈，让他起兵袭击司马颙。一旦司马颙境况窘迫，必然召张方回长安相救，那么洛阳之围就可以解开了。”司马乂觉得有理，便下诏给刘沈。刘沈奉诏后马上驰送檄文给州里各郡，不少郡县都起兵响应。刘沈便联合七郡人马共一万多人，直奔长安。
皇甫商也向司马乂建议道：“我可以手持皇上的手诏，前往秦州，命令游楷等人罢兵，同时命令我兄长皇甫重进军讨伐司马颙。司马颙必定抵挡不住秦雍二州的军队，一定会召张方回去。”司马乂便派皇甫商微服间道前往秦州。皇甫商乔装到达新平时，被他一个堂外甥认了出来。此人好吃懒做，品行很差，皇甫商屡劝不听。这堂外甥因此很恨皇甫商，知道他是司马颙的仇敌，便连夜把皇甫商在附近的消息告诉司马颙。于是司马颙即刻派遣亲兵，连夜马不停蹄而来，在第二天清晨捕获了皇甫商，把他带回到河间王府杀了。
尚书令乐广的女儿是司马颖的王妃。有人私下对司马乂说：“乐广与司马颖私通。”司马乂问乐广有无这事，乐广神色不动地慢慢说道：“我怎么可能用五个男孩交易一个女儿！”当时，乐广的五个儿子都在洛阳，因此这么说。然而司马乂依然不相信。乐广不久因为过分忧虑而去世。
司马乂与司马颖打了不少仗，基本都是胜利的，斩孟超，破马咸，大败陆机于鹿苑，前后斩获六、七万人。而司马乂又事奉晋惠帝，礼数极为周到，于是城中虽然粮食日益困乏，士卒却并无离心。张方虽然固守他的堡垒，但每次出击都不顺利，便认为洛阳是攻不下的，于是想带兵回长安。
当时东海王司马越在朝廷任职。司马越是司马懿弟弟司马馗的孙子。虽然只是宗室的远亲，然而他为人谦恭而且乐意扶助平民，年轻时即有好名声。后来慢慢升官，到这时已经是司空，相当于宰相了。司马越因为洛阳城中粮尽，而二王围兵不退，便以为司马乂必败。公元304年正月下旬，司马越害怕自己最终受到牵连，便策动一些禁卫军将领在一天夜里拿下司马乂，押送廷尉。第二天，司马越入宫启禀晋惠帝，让他下诏免去司马乂的官职，关进金墉城。继而大赦，改元。
司马乂在金墉城上奏章说：“臣不惜生命，只想到大晋衰微，宗室子弟所剩无几，陛下也孤单危急。如果我死而国家得到安宁，那么也是家族的好事。但只怕我的死只是亲者痛仇者快的事，并无益于陛下。”然而他的奏章被扣压而不能上达晋惠帝。
司马越又让晋惠帝下诏命令各守将大开城门迎接二王的军队。城门开后，禁卫军将领才发现司马颖的军队并不盛大，一点不可怕，大为后悔，便商议着想把司马乂劫持出来，重新推举他抗拒司马颖。
司马越听说后大为恐惧，便想杀了司马乂以断绝大家的抵抗念头。黄门侍郎潘滔劝道：“殿下如果杀了长沙王，将会失去民心。不如假手他人把他干掉。”司马越问道：“爱卿有什么好主意？”潘滔说：“张方的堡垒不过西出七里之外。此人历来狂妄自大，以为天下无敌，却想不到屡次败在长沙王手下，因此十分痛恨他。殿下如果派人密告张方，他必定会亲往金墉城把长沙王夺走。到时长沙王的死期就不远了。”司马越喜出望外，依从了潘滔的计谋。
正月底，张方果然派遣部将郅辅带了三千兵马前往金墉城捉拿司马乂，把他押回大营，随后绑在木柱上，下面堆满干柴活活把司马乂烧死。司马乂悲号冤屈而死，死时才二十八岁。张方军士见了这一惨状，都为他流泪。当司马乂的遗体将被掩埋在城东时，没有官属敢于前往，只有刘佑独自为他送葬，徒步扶着丧车，失声痛哭，哀伤之情感动了路人。张方认为他是义士，也不问罪。当初，司马乂执权时，洛阳有歌谣说：“草木萌芽杀长沙。”司马乂于304年正月二十五日被废，二十七日死亡，正如歌谣所说。司马乂将略有方，奖罚英明，所以屡次以少胜多，力保洛阳。可惜功败垂成，死于东海王以及张方的毒手。
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