蕾拉·理查兹（Layla Richards）是一个不幸而又幸运的小女孩。去年6月，她健康地来到这个世界上，而在仅仅三个月后，她却被诊断出了急性淋巴细胞白血病。总的来说，儿 童急性淋巴细胞白血病的预后并不糟糕，很多孩子甚至可以被完全治愈，但小蕾拉的情况却并非如此：她的疾病格外凶险，而且难以治疗。在经历了若干轮高强度的 化疗和骨髓移植之后，疾病依然复发了。此时，医生已经无法再提供新的治疗方案，他们向小蕾拉的父母建议转为进行姑息治疗。
深爱女儿的父母并未接受这一建议。他们强烈要求医生再进行一些尝试，哪怕是动用那些实验室中尚不成熟的治疗方法也可以。而此时，在他们就诊的大奥蒙 德街医院（Great Ormond Street Hospital），一项用基因编辑细胞治疗癌症的研究项目正在进行。从前期研究来看，这种疗法很有潜力，蕾拉的父母仍然决定一试，在取得了伦理委员会的特别批准之后，用于治疗的“基因编辑免疫细胞”被输入了蕾拉体内。
在几周之内，伴随着标志着免疫反应的皮疹，这些细胞开始在蕾拉的体内起效。大约两个月以后，体内已经不再有癌变细胞的蕾拉接受了第二次骨髓移植，替 换掉了之前受到治疗影响的骨髓细胞。此后又过了一个月，她恢复出院。直到目前为止，原本被认为没有治愈希望的蕾拉看起来状况一切良好。看起来，奇迹确实发 生了。
被“基因编辑细胞”拯救的小蕾拉。图片来自：the guardian.com
斩杀癌症的免疫细胞
那么，拯救小蕾拉的“基因编辑细胞”究竟是什么呢？它其实就是一种经过改造的T细胞。这类T细胞常被称为“杀手T细胞”，他们在人体内的工作就是识别那些异常的细胞（例如受感染或是癌变），并结束它们的生命。
大部分时候，天然的“杀手T细胞”在人体内处于待机状态，只有在同时接触了其他细胞表面所呈现出的特异抗原物质，并且处于适当的细胞因子刺激状态 下，才能转化成为有功能的免疫细胞。遗憾的是，这套天然的细胞监控系统也有失手的时候：比如说，那些发生癌变的细胞可能并不会表现出特征性足够强的抗原物 质，而这样一来，识别和清除的过程就无法进行了。
为了利用T细胞的杀伤特性，同时弥补天然免疫过程的不足，研究者们动用基因编辑的手段，创造了CAR-T（嵌合抗原受体修饰T细胞）技术。这项技术 改造了T细胞的基因组，使它们可以表达一种经过人工整合的膜蛋白。这种蛋白在细胞膜外的部分是一个单链的抗体，它可以与肿瘤表面的抗原结合，而膜内的部分 又是两个发放“细胞免疫信号”的蛋白结构。这些细胞可以激活患者体内的细胞免疫反应，当蛋白质的膜外部分识别了目标细胞表面的抗原时，膜内部分就开始发放 “处决细胞”的指令，把肿瘤细胞送上西天。
CAR-T技术：通过基因编辑，让T细胞表达可与肿瘤细胞表面蛋白结合的蛋白质，并激发细胞免疫，将肿瘤细胞杀死。图片来自：the-scientist.com
利用异体细胞的第一次
CAR-T技术已经有了几十年的发展历史，在此之外，用自体T细胞进行的临床治疗也有不少案例。而蕾拉的情况依然激动人心，因为在她身上，来自异体 的CAR-T细胞移植治疗首次获得了成功。在很多白血病患者身上，已经提取不到足以进行基因编辑的健康T细胞了，而如果来自捐献者T细胞的治疗同样可以奏 效的话，他们也就有了新的治疗希望。
“脱靶”的杀戮：CAR-T技术的另一面
蕾拉故事激动人心，但医生和研究者们同样谨慎地提醒人们：现在就宣告胜利还显得为时过早。蕾拉的情况只是一个个例，而且现在还不能下结论说她已经被完全治愈，CAR-T技术本身也有尚不成熟的一面。
在安全性方面，这种疗法就依然存在不少问题。CAR-T细胞嗜杀成性，万一它表面的抗体错误地结合到了健康细胞表面，就会造成“滥杀无辜”的情况， 这也被称为“脱靶效应”。在一些动物模型的实验中，脱靶效应几乎和对癌细胞的杀伤一样强。有的时候，肿瘤被完全“消化”之后，肿瘤周边的组织也会受到“被 扒下一层皮”一般的损伤。
要解决脱靶问题，就需要找到更有特异性的肿瘤抗原让T细胞去识别，但这可不是件容易的事。目前，研究者还只能在部分癌细胞表面筛选到足够特异的抗 体。此外，CAR-T细胞发挥作用的同时，也会导致大量细胞因子的释放，过度释放的细胞因子可能导致免疫系统的“暴走”，严重时甚至会直接导致患者死亡。
目前，研究者们已经研发了一些控制风险的方法（例如给这些T细胞加入一个可控的“自杀开关”），但在将CAR-T技术大规模推广之前，它仍然需要经 过更多研究的检验。不过，蕾拉的故事确实是激动人心的，在对抗癌症的道路上，医学研究者们也不会停止前进的脚步。
参考资料：
- http://www.gosh.nhs.uk/news/press-releases/2015-press-release-archive/world-first-use-gene-edited-immune-cells-treat-incurable-leukaemia
