公元400三月，桓玄在排除了杨佺期和殷仲堪，垄断荆、雍二州后，上表请求领荆、江二州。朝廷只好下诏任命桓玄为负责荆、司、雍、秦、染、益、宁七州军事的荆州刺史，任命中护军桓修为江州刺史。桓玄上疏坚决要求也得到江州，于是朝廷又进桓玄负责八州以及扬、豫八部的军事，兼领江州刺史。桓玄当即任命兄长桓伟为雍州刺史，朝廷也不敢拒绝。桓玄还任命堂侄桓振为淮南太守。桓振字道全，是桓石虔的儿子。他少年时就果敢勇锐，但没有操行。
五月十七，东晋卫将军东亭献侯王珣去世。同时，谢琰以他的资历和名望镇守会稽，但既不能安抚关切百姓，又不能进行军事防备。部将都劝谏他说：“贼兵近在海浦，将军应当根据方便，放他们一条自新的生路。”谢琰不肯，说：“苻坚有部众百万，还送死在淮南。孙恩一个小贼，败了逃入海中，我就不信他还能复出！如果他果然复出，那只是上天要杀他而已。”不久后，孙恩果然入寇浃口，进入馀姚，攻破上虞。当他们来到邢浦时，谢琰派参军刘宣之出兵打败他，孙恩再次退走。没几天后，孙恩再次入寇邢浦。这次官军失利，孙恩乘胜径直前进，在五月三十来到会稽。谢琰尚未进食，听说孙恩来了，说：“我要先灭了此贼再回来进食。”于是跨马出战，但不幸兵败，被帐下都督张猛杀害。吴兴太守庾桓担心郡里的百姓再次响应孙恩，便杀了当地的几千男女老少。孙恩转而入寇临海。朝廷大为震动，急忙派冠军将军桓不才、辅国将军孙无终、宁朔将军高雅之去讨伐孙恩。
六月初一日食。朝廷任命琅邪王师傅何澄为尚书左仆射。何澄是何准的儿子。
七月初四，东太皇太后李氏去世。七月十九，大赦。
八月初九，东晋尚书左仆射王雅去世。九月初四，地震。
冬十一月，高雅之与孙恩在馀姚大战，结果高雅之战败，逃到山阴，将士阵亡的多达什之七、八。朝廷下诏任命刘牢之负责会稽等五郡，率领部众出击孙恩。孙恩战败后再次逃入海岛。刘牢之东进驻扎在上虞，派刘裕卫戍句章。吴国内史袁崧修筑沪渎垒以防备孙恩。袁崧是袁乔的孙子。
会稽世子司马元显请求担任徐州刺史，朝廷便下诏任命司马元显为开府仪同三司、负责扬、豫、徐、兖、青、幽、冀、并、荆、江、司、雍、梁、益、交、广十六州的军事、领徐州刺史，封他还是婴儿的儿子司马彦玮为东海王。
十二月，司马元显因为天象的变化，请求解除对尚书事务的责任，但朝廷仍然加他为尚书令。吏部尚书车胤因为司马元显过于骄横恣意，请他父亲会稽王司马道子稍微抑压他一点。司马元显听说了一些但不太清楚他们到底都讲了些什么，便问司马道子：“车武子屏退下人都跟你说了什么？”司马道子不告诉他。司马元显再三询问，司马道子怒道：“你想幽禁我，不让我和朝廷大臣说话吗？”司马元显出了会稽王府后，跟他的党徒们说；“车胤居然离间我父子。”便秘密派人责问他。车胤吓得要死，竟然自杀了。
公元401年二月，孙恩兵出浃口，进攻句章，但不能攻拔。刘牢之派兵出击，孙恩再次逃到海岛去。
三月，孙恩北进海盐，刘裕紧跟其后，并在海盐故治修筑城池。孙恩前来攻城，刘裕屡次击败他，还阵斩他的部将姚盛。但城中士兵太少，刘裕知道最终将敌不过孙恩。一天夜里，刘裕偃旗息鼓，把精兵埋伏在城门两边。明晨开门，刘裕派老弱病残的一些士兵登上城墙。贼兵遥问刘裕在哪里，那些老兵说：“夜里已逃走了。”贼兵信以为然，便争着入城。刘裕率领伏兵奋击，大破贼兵。孙恩知道只要刘裕在，城池便攻打不下，便转而向沪渎进发。刘裕弃城追赶。
海盐令鲍陋派儿子鲍嗣之率领吴兵一千，请求作为刘裕的前驱。刘裕说：“贼兵十分精锐，而吴人不习惯作战。如果前驱失利，必将影响我军的士气而导致失败。但你们可在后面为我制造声势。”鲍嗣之不肯。刘裕于是埋伏了很多士兵和旗鼓，让鲍嗣之当前驱。双方前驱交战后，各路伏兵全部出动。刘裕举旗鸣鼓，贼兵以为四面都有官军，便急忙退兵。鲍嗣之奋起追赶，不幸战死在沙场。孙恩的部众于是开始反攻。刘裕毕竟人数少的太多，只好且战且退，部属死伤殆尽。退到最早开战的地方，刘裕命令身边的将士脱取死人的衣服，故意向敌人表示闲暇。贼兵怀疑有埋伏，便不敢进逼。刘裕大呼着号召将士冲击，贼兵惊惧而退，刘裕这才安全离去。
五月，孙恩攻陷沪渎，杀了吴国内史袁崧。官军死了四千人。
六月，孙恩从海上突然来到丹徒，带有战士十多万人，楼船一千多艘，整个建康震骇。次日，朝廷内外戒严，百官入居各部省内。冠军将军高素等人守卫石头，辅国将军刘袭用木栅截断淮口，丹阳尹司马恢之卫戍南岸，冠军将军桓谦等人卫戍白石，左卫将军王嘏等人进驻中堂。朝廷同时征豫州刺史谯王司马尚之入卫京师。
刘牢之从山阴带兵去截击孙恩，但没截住，孙恩已往丹徒去了。刘牢之便派刘裕从海盐入援。刘裕的士兵不满千人，倍道兼行，和孙恩同时抵达丹徒。刘裕的士兵不但人少，加上长途跋涉和急行军，这时已经十分疲劳。而丹徒的守军又全无斗志。于是孙恩率领他的部众鼓噪而进，登上蒜山。但丹徒的居民吃够了孙恩的苦头，个个都手持扁担，站在那里准备和贼兵拼命。刘裕于是率领他的部众在民众的支持下，大败孙恩。贼兵投崖摔死或淹死的很多，孙恩狼狈逃窜，仅仅得以逃回到船上。
然而孙恩依然仗恃他的人数众多，不久又整顿兵马径直逼近京师。后将军司马元显率兵出战，频频失利。会稽王司马道子没有其他的谋略，只有每天到蒋侯庙祈祷求神。孙恩大军越来越近，百姓人心惶惶。谯王司马尚之率领精锐驰马赶来，径自进驻积弩堂。孙恩楼船高大，因为逆风走的不快，好几天后才抵达白石。孙恩本来想利用官军的分散，要攻其不备。后来知道司马尚之已在建康，又听说刘牢之已经回来，到了新洲，便不敢继续前进而退去，从海上北走郁洲。孙恩的部将攻陷广陵，杀了三千人。宁朔将军高雅之到郁洲去攻击孙恩，不幸兵败被孙恩俘虏。
这时期，桓玄正加紧训练士兵，总想趁朝廷的空隙。他听说孙恩聚众威逼京师，便上疏请求出讨孙恩。司马元显大为恐惧。恰好孙恩兵退，司马元显便下诏书谢绝了他，桓玄这才解除戒严。
七月，朝廷下诏任命刘裕为下邳太守，到郁洲去讨伐孙恩。刘裕经常与孙恩作战，总是打败他。孙恩于是势力开始衰弱，便再次沿着海岸往南逃走。刘裕也紧随其后追击他们。
十一月，刘裕追击孙恩直到沪渎和海盐一带，再次打败他，杀死和俘虏的数以万计，孙恩于是从浃口远窜入海。
十二月，桓玄上表任命他兄长桓伟为江州刺史，出镇夏口；任命司马刁畅为辅国将军、负责八郡军事，出镇襄阳；同时派部将皇甫敷和冯该卫戍湓口。他还把沮河漳水一带的二千户蛮人迁移到长江以南，在那里设立武宁郡；又招集流民，专门为他们设立绥安郡。朝廷下诏征广州刺史刁逵和豫章太守郭昶之入朝任职，但桓玄把他们都留下，不让他们进京。
桓玄自以为他已经拥有晋国的三分之二领土，便多次让人给自己呈上符瑞，想以此蛊惑民众。同时他还写信给会稽王司马道子说：“孙恩的贼兵曾经威逼京师近郊，只是因为逆风使得战船不能前进，因为大雨浇灭了大火，也因为粮食用尽，这才离去的，并非靠的是军事力量。当年王国宝死后，王恭并未趁着那股威风进京执掌朝政，足见他内心并没有欺侮明公的意思，但却指责他不忠。今天朝廷的重臣和腹心，有谁算得上是清廉有名望的？怎么能说当今就没有这样的人！真是无法令人相信！你身居大任的短短时间里，就导致了今天这样的大祸。在朝的君子们都怕得罪而不敢说话。我桓玄在远方任职，所以敢写出这一事实。”司马元显见信之后，大为恐惧。
司马元显的谋主张法顺跟他说：“桓玄凭籍他世代名臣的资本，历来矜豪得很。现在又吞并了殷、杨的势力，独占了荆楚重地。殿下所控制的地盘不过三吴地区而已。孙恩作乱，致使东部地区生灵涂炭，官府和民间的资源困竭。桓玄必定会趁这一机会此为非作歹，我私下很为殿下担忧。”司马元显问道：“可有什么办法？”张法顺说：“桓玄刚得到荆州，人心尚未归附。他现正忙着安抚民众，没时间作其他的安排。如果趁这一机会派刘牢之为前锋，殿下亲自率领大军继进，那么桓玄是可以拿下的。”司马元显觉得有理。恰好武昌太守庾楷因为桓玄和朝廷闹矛盾，害怕事情一旦不成，灾祸连累到自己，便秘密派人去讨好司马元显，说：“桓玄在荆州大失人心，部众都不肯为他效力。如果朝廷现在出兵，我将作为内应。”司马元显非常高兴，当即派张法顺到京口去和刘牢之商议。但刘牢之觉得这事难办。张法顺回来后，跟司马元显说：“观察刘牢之的言色，他和我们一定不一条心。不如召他入朝杀了。要不然，会坏了大事。”司马元显不肯。但他还是大力整顿水军，征募士兵，装备战舰，打算讨伐桓玄。
公元402年正月初一，朝廷下诏宣布桓玄的一系列罪状，接着任命尚书令司马元显为骠骑大将军、征讨大都督、负责十八州的军事，加黄钺；又任命镇北将军刘牢之为前锋都督，前将军谯王司马尚之为后继，趁机大赦，改元，并宣布朝廷内外戒严；加会稽王司马道子为太傅。
司马元显想要全部杀掉桓氏一族。中护军桓修是骠骑长史王诞的外甥，而王诞有宠于司马元显，因而极力袒护桓修等人，说他们与桓玄的志趣不同。司马元显因此打消了这一念头。王诞是王导的曾孙。
张法顺跟司马元显说：“桓谦兄弟总为长江上游的势力作耳目。应当把他们杀了以杜绝他们的奸计。而且事情的成败，关键在前锋，而刘牢之反覆无常，万一有什么变故，那么灾祸和失败会立马来到。殿下可以命令刘牢之去杀桓谦兄弟以表示他并无贰心。如果他不接受命令，就应当把他当作叛逆对待。”司马元显说：“今天要不是因为刘牢之，我们就无法知道桓玄的虚实。况且一开始就诛杀大将，会动摇军心。”便坚决不同意。司马元显因为桓氏世代都是荆州民众的民心所在，桓冲又特别有恩惠于民，而桓谦又是桓冲的儿子，便将他自骠骑司马的位置上提拔成负责荆、益、宁、梁四州军事的荆州刺史取代桓玄，打算以此来安抚西边民众的人心。
东部因为遭到孙恩的叛乱而造成饥荒，漕运断绝。桓玄又中断了长江的运输，致使商旅全部断绝，官府和民间的供应非常贫乏，朝廷只能用稀粥和橡树果给士兵当军粮。桓玄以为朝廷自己的困难一大堆，必定没时间来对付自己，因此他可以养精蓄锐，等待时机。待到朝廷大军即将出发时，他堂兄太傅长史桓石生暗中写信告诉他。桓玄大吃一惊，便想集中兵力保卫江陵。长史卞范之说：“明公的英名和威风振于远近，而司马元显还是个乳臭未干的小孩，刘牢之也早已大失人心。如果明公率军兵临京师，向朝廷示以祸福，那么我们尽可翘足而待他们土崩瓦解的势头。何必要让敌人入境，自取困扰！”桓玄觉得有理，便留下桓伟守卫江陵，然后抗表传檄，宣布司马元显的罪状，起兵东下。檄文来到京师，司马元显大为恐惧。二月初七，晋安帝在西池为司马元显饯行。司马元显下了船却不开拔。
桓玄从江陵出发，但还十分忧虑，担心事情未必成功，便经常设想退兵回西的计划。比及大军过了寻阳，还不见官军，桓玄开始得意，士气也为之一振。这时庾楷的阴谋泄漏，桓玄将他关了起来。二月十八，朝廷下诏派齐王司马柔之用皇帝用来命令臣下停战的驺虞幡，要求荆、江二州罢兵。桓玄的前锋显然秉承桓玄的旨意居然把他杀了。司马柔之是司马宗之的儿子。
二月二十八，桓玄大军抵达姑孰。他派部将冯该等人进攻历阳，襄城太守司马休之闭城坚守。桓玄军队截断洞浦，烧了豫州部队的战舰。豫州刺史谯王司马尚之率领步卒九千在浦上布阵，同时派武都太守杨秋进驻横江。杨秋害怕桓玄的势力，居然投降了桓玄。司马尚之的部众因而不战而溃，他自己逃往涂中，但很快就被桓玄军队给捕获了。司马休之出战失败，弃城逃走。
刘牢之历来讨厌骠骑大将军司马元显。他担心一旦桓玄灭亡，司马元显将愈益骄恣，又担心自己的功名太盛，将不被司马元显所容忍。而且他自恃有军事才能，又拥有强兵，便想假手桓玄除掉执政的司马元显，然后寻找桓玄的空隙再干掉他，因此迟迟不肯出兵讨伐桓玄。司马元显则不管白天黑夜，天天喝的烂醉，以为有刘牢之当前锋，他就可以高枕无忧了。刘牢之经常前往军门，却总见不到他。当晋安帝为司马元显饯行时，遇上他，才和他一块坐坐而已。
刘牢之驻军在溧洲，参军刘裕请求出击桓玄，刘牢之不肯。桓玄派刘牢之的族舅何穆之去游说刘牢之说：“自古以来，头戴震主的威严，身带不赏的巨功，而能自全的将领，到底有过什么人？越的文种，秦的白起，汉的韩信，事奉的都是明主，为他们尽力。但到功成之日，还不免被诛杀夷族，更何况那些被凶恶愚昧的人使用的将领！将军如果今日战胜，则权倾朝廷而危及家族；如果战败，那更不用说了。难道还想全身回归吗！将军不如翻然改图，那么一定可以长保富贵。古人射钩（指管仲箭射齐桓公小白）、斩祛（指勃辊斩断晋文公的衣襟），还不妨碍他们成为辅佐大臣，何况桓玄与将军从无任何宿怨！”那时谯王司马尚之已败，人心日益惊恐。刘牢之觉得何穆之的话颇有道理，便和桓玄暗通款曲。东海中尉何无忌和刘裕极力劝谏，特别是何无忌，言辞非常恳切。但刘牢之不听。
何无忌是东海郯县人，他少年时就有大志，忠诚明亮，很讲义气。他对自己不喜欢的人，厌恶的样子总是形于言色。何无忌最初被州里聘为从事，后转为太学博士。镇北将军刘牢之是他舅舅，当时镇守京口，每有大事，总要和他商议。
刘牢之的儿子骠骑从事中郎刘敬宣也劝谏道：“如今国家衰危，天下的重任在大人和桓玄肩上。桓玄凭藉父亲和叔父的资历，据有全楚，占晋国的三分之二。父亲一旦放纵了他，让他任意欺陵朝廷，待到桓玄的威望铸成，恐怕很难对付。董卓当年的变故，只怕将要发生在今天。”刘牢之怒道：“我会不知道！今天我拿下桓玄，就像覆手那么容易。但平定桓玄之后，叫我怎么对付骠骑大将军（即司马元显）！”
三月初一，刘牢之派刘敬宣到桓玄那里请降。桓玄私下想杀了刘牢之，便假装热情地宴请刘敬宣，还拿出自己珍藏的名书画和他共同欣赏，以取悦刘敬宣。刘敬宣没有察觉，桓玄的属下佐吏无不相视而暗中发笑。桓玄接着任命刘敬宣为咨议参军。
司马元显准备出发时，听说桓玄已经抵达新亭，慌张得丢弃了战船，退到国子学。三月初三，司马元显布阵在宣阳门外。军中互相惊扰，都说桓玄的大军已经抵达南桁即朱雀桥。司马元显带兵想退回宫里。桓玄派人拔刀随后大呼道：“赶快放下兵器！”朝廷士兵于是纷纷放下兵器，一下子就崩溃了。司马元显乘马逃进东府，只有张法顺一人骑马跟随他。司马元显问司马道子有什么拯救的办法，司马道子只能对着他哭泣。桓玄派太傅从事中郎毛泰收捕司马元显，把他送到新亭。士兵将他绑在船舫前面，让桓玄数落他的罪状。司马元显说：“我都是被王诞和张法顺给误了。”
三月初四，东晋恢复隆安的年号，同时晋安帝派侍中到安乐渚犒劳桓玄。桓玄进入京师，称诏解除戒严，以桓玄总理百官，负责朝廷内外的军事、丞相、录尚书事、扬州牧、领徐、荆、江三州刺史，假黄钺。桓玄任命桓伟为荆州刺史，桓谦为尚书左仆射，桓修为徐、兖二州刺史，桓石生为江州刺史，卞范之为丹阳尹。
当初，桓玄起兵时，侍中王谧奉诏去见桓玄，桓玄对他很有礼貌。比及桓玄辅政时，他任命王谧为中书令。王谧是王导的孙子。新安太守殷仲文是南蛮校尉殷觊的弟弟。他少年时就有文采，容貌俊美。他堂兄殷仲堪将他推荐给会稽王司马道子，当即被引为骠骑参军，受到司马道子的赏识和恩遇。他很快又转为谘议参军，后来成为司马元显的征虏长史。因为桓玄和司马道子有矛盾，桓玄的姊姊是殷仲文的妻子，司马道子因此对他起了疑心，便将他贬为新安太守。殷仲文和桓玄虽是姻亲，但平素却不怎么交往。后来当殷仲文听说桓玄攻克了京师，便放弃了郡守的位置去投奔桓玄。桓玄很高兴，任命他为咨议参军。
刘迈去见桓玄，桓玄说：“你不怕死，还敢来见我？”刘迈说：“射钩斩祛，咱刘迈就是第三了。”居然大言不惭地和管仲与勃辊相提并论。桓玄听了挺高兴的，便任命他为参军。
三月初五，有司上奏说会稽王司马道子酗酒不孝，应当送到东市处斩。晋安帝不忍心杀他，便下诏将他迁徙到安成郡。接着，朝廷在桓玄的淫威下，不得不在建康东市处斩了司马元显和东海王司马彦章、谯王司马尚之、庾楷、张法顺、毛泰等人。桓修为王诞再三求情，王诞才得以流放岭南。司马彦章封东海王时，任命何无忌为东海国中尉，加广武将军。比及桓玄在东市杀了司马彦章时，何无忌到那里痛哭，当时人们都赞许他的义举。
要想知道桓玄以后的情况，请看下篇文章。
